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Relatório de condições · Neurológico

Doença de Charcot-Marie-Tooth

O sequenciamento do genoma completo identifica a causa genética específica da CMT, permitindo um diagnóstico preciso do subtipo, prognóstico, orientação quanto à medicação e acesso a ensaios clínicos específicos por gene.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

Incluído em todos os kits

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Sobre este condition

Um grupo de doenças hereditárias que afetam os nervos periféricos, causando fraqueza lentamente progressiva, atrofia muscular e perda de sensibilidade, sobretudo nos pés, na parte inferior das pernas e nas mãos. Inclui as formas desmielinizantes (tipo 1) e axonais (tipo 2), bem como as neuropatias motoras hereditárias distais.

A doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) é a neuropatia periférica hereditária mais comum, afetando aproximadamente 1 em cada 2.500 pessoas. Caracteriza-se por fraqueza e atrofia musculares distais progressivas (começando normalmente nos pés e nas pernas), perda de sensibilidade, diminuição dos reflexos e deformidades progressivas dos pés (pé cavo, dedos em martelo). O início surge normalmente na primeira ou segunda década de vida, mas varia muito entre indivíduos e subtipos genéticos. A gravidade varia desde uma discreta queda do pé até à dependência de cadeira de rodas, com taxas de progressão muito variáveis.

O panorama genético da CMT é muito heterogéneo: foram descritos mais de 100 subtipos genéticos distintos, envolvendo mais de 45 genes causadores. As principais categorias de hereditariedade incluem CMT1 (desmielinizante, autossómica dominante, ~50% dos casos), CMT2 (axonal, ~15-30%, sobretudo autossómica dominante) e CMTX (ligada ao cromossoma X, ~10-15%). Os quatro genes mais frequentemente mutados (PMP22, GJB1, MPZ e MFN2) são responsáveis por cerca de 90% dos diagnósticos moleculares positivos. A duplicação de 1,5 Mb em PMP22 causa a CMT1A (a forma mais comum); as mutações em MFN2 causam a CMT2A; as mutações em GJB1 causam a CMTX1, com padrões de hereditariedade ligada ao cromossoma X.

O diagnóstico genético na CMT é essencial para o acompanhamento clínico: a classificação precisa do subtipo determina o prognóstico e a taxa de progressão; padrões de hereditariedade específicos permitem o aconselhamento genético com riscos de recorrência rigorosos; a segurança na medicação muda (a vincristina está contraindicada na CMT relacionada com PMP22 e pode causar neuropatia grave); ensaios clínicos específicos de cada gene (PXT3003 para a CMT1A, abordagens de terapia génica) tornam-se acessíveis; e a ligação a estudos de história natural permite uma vigilância e um planeamento informados. Para a parte substancial dos doentes com CMT sem diagnóstico genético, a sequenciação do genoma completo pode fornecer a resposta que põe fim à sua odisseia diagnóstica.

A CMT compreende mais de 100 subtipos genéticos, com formas desmielinizantes, axonais, intermédias e ligadas ao cromossoma X. Os quatro genes mais comuns explicam 90% dos diagnósticos, mas os restantes 10% exigem uma sequenciação genética abrangente.

As 2 doenças que analisamos

Doença de Charcot-Marie-Tooth

Um grupo de neuropatias periféricas hereditárias que causam fraqueza progressiva e atrofia dos músculos distais, bem como perda de sensibilidade, sobretudo nos pés e nas mãos.

O que muda com um diagnóstico

Aconselhamento genético, monitorização específica por subtipo, fisioterapia, ortóteses, evitamento de fármacos neurotóxicos, ensaios clínicos específicos por gene, vigilância de características associadas

Genes analisados

Também conhecida como

Charcot Marie Tooth disease; Charcot Marie Tooth muscular atrophy; Charcot-Marie-Tooth hereditary neuropathy; CMT; CMT/HMSN; hereditary motor and sensory neuropathy; hereditary sensorimotor neuropathy; peroneal muscular atrophy

Inclui 102 subtipos relacionados ↓
  • autosomal dominant charcot-marie-tooth disease type 2 due to DGAT2 mutation
  • autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2 due to KIF5A mutation
  • autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2 due to TFG mutation
  • autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2K
  • autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2M
  • autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2W
  • autosomal dominant intermediate Charcot-Marie-Tooth disease
  • autosomal dominant intermediate Charcot-Marie-Tooth disease with neuropathic pain
  • autosomal recessive intermediate Charcot-Marie-Tooth disease
  • Charcot-Marie-Tooth disease axonal type 2C
  • Charcot-Marie-Tooth disease axonal type 2CC
  • Charcot-Marie-Tooth disease axonal type 2F
  • Charcot-Marie-Tooth disease axonal type 2H
  • Charcot-Marie-Tooth disease axonal type 2K
  • Charcot-Marie-Tooth disease axonal type 2L
  • Charcot-Marie-Tooth disease axonal type 2N
  • Charcot-Marie-Tooth disease axonal type 2O
  • Charcot-Marie-Tooth disease axonal type 2P
  • Charcot-Marie-Tooth disease axonal type 2Q
  • Charcot-Marie-Tooth disease axonal type 2S
  • Charcot-Marie-Tooth disease axonal type 2U
  • Charcot-Marie-Tooth disease axonal type 2V
  • Charcot-Marie-Tooth disease axonal type 2X
  • Charcot-Marie-Tooth disease axonal type 2Z
  • Charcot-Marie-Tooth disease dominant intermediate B
  • Charcot-Marie-Tooth disease dominant intermediate C
  • Charcot-Marie-Tooth disease dominant intermediate D
  • Charcot-Marie-Tooth disease dominant intermediate E
  • Charcot-Marie-Tooth disease dominant intermediate F
  • Charcot-Marie-Tooth disease recessive intermediate A
  • Charcot-Marie-Tooth disease recessive intermediate B
  • Charcot-Marie-Tooth disease recessive intermediate C
  • Charcot-Marie-Tooth disease recessive intermediate D
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 1
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 1A
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 1B
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 1C
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 1D
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 1E
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 1F
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 2
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 2A1
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 2A2
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 2B
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 2B1
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 2B2
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 2B5
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 2D
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 2E
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 2I
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 2J
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 2R
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 2T
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 2Y
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 3
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 4
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 4A
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 4B1
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 4B2
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 4B3
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 4C
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 4D
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 4E
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 4F
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 4G
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 4H
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 4J
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 4K
  • Charcot-Marie-Tooth disease type X
  • Charcot-Marie-Tooth disease with ptosis and parkinsonism
  • Charcot-Marie-Tooth disease X-linked dominant 1
  • Charcot-Marie-Tooth disease X-linked dominant 6
  • Charcot-Marie-Tooth disease X-linked recessive 2
  • Charcot-Marie-Tooth disease X-linked recessive 3
  • Charcot-Marie-Tooth disease X-linked recessive 4
  • Charcot-Marie-Tooth disease X-linked recessive 5
  • Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, autosomal recessive, type 2a2b;
  • Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, IIa 2II
  • Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, mitochondrial form, 1
  • Charcot-Marie-tooth disease, axonal, type 2DD
  • Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 2EE
  • Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 2FF
  • Charcot-Marie-Tooth Disease, axonal, type 2GG
  • Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, Type 2HH
  • Charcot-Marie-tooth disease, axonal, type 2JJ
  • Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 2KK
  • Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 2LL
  • charcot-marie-tooth disease, axonal, type 2MM
  • Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, with vocal cord paresis, autosomal recessive
  • Charcot-Marie-Tooth disease, demyelinating, IIA 1H
  • Charcot-Marie-Tooth disease, demyelinating, IIA 1I
  • Charcot-Marie-Tooth disease, demyelinating, type 1G
  • Charcot-Marie-Tooth disease, demyelinating, type 1J
  • Charcot-Marie-Tooth disease, dominant intermediate A
  • Charcot-Marie-Tooth disease, dominant intermediate G
  • Charcot-Marie-Tooth disease, Guadalajara neuronal type
  • demyelinating hereditary motor and sensory neuropathy
  • giant axonal neuropathy 2
  • intermediate Charcot-Marie-Tooth disease
  • MME-related autosomal dominant Charcot Marie Tooth disease type 2
  • neuronopathy, distal hereditary motor, autosomal dominant 1
  • neuropathy, hereditary motor and sensory, type 6A
MONDO:0015626Orphanet 166MedGen 2980

Neuropatia Motora Hereditária Distal

Neuropatias hereditárias que afetam sobretudo os nervos motores, causando fraqueza e atrofia das mãos e dos pés, incluindo a neuropatia relacionada com o gene SORD.

Genes analisados

Também conhecida como

dHMN; distal spinal muscular atrophy; dSMA; neuronopathy, distal hereditary motor

Inclui 35 subtipos relacionados ↓
  • autosomal recessive distal spinal muscular atrophy 1
  • autosomal recessive distal spinal muscular atrophy 2
  • distal hereditary motor neuropathy type 2
  • distal hereditary motor neuropathy type 7
  • early-onset progressive encephalopathy-spastic ataxia-distal spinal muscular atrophy syndrome
  • hereditary spastic paraplegia 17
  • myopathy, myofibrillar, 13, with rimmed vacuoles
  • neuronopathy, distal hereditary motor, autosomal dominant
  • neuronopathy, distal hereditary motor, autosomal dominant 1
  • neuronopathy, distal hereditary motor, autosomal dominant 10
  • neuronopathy, distal hereditary motor, autosomal dominant 11
  • neuronopathy, distal hereditary motor, autosomal dominant 15
  • neuronopathy, distal hereditary motor, autosomal dominant 8
  • neuronopathy, distal hereditary motor, autosomal recessive
  • neuronopathy, distal hereditary motor, autosomal recessive 10
  • neuronopathy, distal hereditary motor, autosomal recessive 11, with spasticity
  • neuronopathy, distal hereditary motor, autosomal recessive 3
  • neuronopathy, distal hereditary motor, autosomal recessive 4
  • neuronopathy, distal hereditary motor, autosomal recessive 5
  • neuronopathy, distal hereditary motor, autosomal recessive 7
  • neuronopathy, distal hereditary motor, autosomal recessive 8
  • neuronopathy, distal hereditary motor, autosomal recessive 9
  • neuronopathy, distal hereditary motor, type 2A
  • neuronopathy, distal hereditary motor, type 2B
  • neuronopathy, distal hereditary motor, type 2C
  • neuronopathy, distal hereditary motor, type 2D
  • neuronopathy, distal hereditary motor, type 5
  • neuronopathy, distal hereditary motor, type 5A
  • neuronopathy, distal hereditary motor, type 5B
  • neuronopathy, distal hereditary motor, type 5C
  • neuronopathy, distal hereditary motor, type 7A
  • neuronopathy, distal hereditary motor, type 7B
  • neuronopathy, distal hereditary motor, type 9
  • spinal muscular atrophy, distal, autosomal recessive, 6
  • X-linked distal spinal muscular atrophy type 3
MONDO:0018894Orphanet 53739MedGen 98274

Porquê a sequenciação do genoma completo

Os painéis padrão cobrem 8-20 genes. A CMT tem mais de 45 causas conhecidas. A testagem gene a gene, feita por etapas, deixa 20-40% sem diagnóstico.

A extrema heterogeneidade genética da CMT torna insuficiente o teste por painéis em etapas

Os testes genéticos para a CMT têm-se baseado historicamente em abordagens por etapas: primeiro, a análise de duplicação/deleção de PMP22 (identifica apenas ~50% dos casos de CMT); depois, painéis de genes direcionados (8-20 genes, identificando mais ~30-40%). Isto deixa 20-40% dos doentes sem diagnóstico molecular. Mesmo os painéis abrangentes não conseguem detetar todos os mais de 45 genes conhecidos da CMT, subtipos raros, variações do número de cópias para além de PMP22, ou variantes intrónicas. A deteção de variações do número de cópias na duplicação crítica de PMP22 requer uma análise separada, nem sempre realizada. A sequenciação do genoma completo, com deteção adequada de CNV e profundidade bioinformática, abrange num único teste todos os genes conhecidos da CMT, a duplicação de PMP22, as variantes intrónicas e os genes candidatos novos.

Um diagnóstico genético permite cuidados e ensaios clínicos específicos por subtipo

A tipificação genética precisa é transformadora: a CMT1A (duplicação do PMP22) qualifica-se para ensaios de terapia génica (PXT3003, ensaio Phocéa); a CMT2A (MFN2) qualifica-se para terapias emergentes direcionadas à mitocôndria em desenvolvimento; a CMTX1 (GJB1) requer aconselhamento sobre a hereditariedade ligada ao cromossoma X e pode qualificar-se para abordagens direcionadas às junções comunicantes (gap junctions). Todos os subtipos diagnosticados permitem evitar medicamentos neurotóxicos (contraindicação da vincristina na doença associada ao PMP22), um aconselhamento prognóstico rigoroso e a vigilância de complicações associadas. Para os doentes com CMT ainda sem diagnóstico (cerca de 40%), o WGS frequentemente fornece a resposta genética que explica a sua neuropatia e abre o acesso a intervenções direcionadas.

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