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Relatório de condições · Neurológico

Neurofibromatose tipo 1

O sequenciamento do genoma completo identifica variantes de NF1 que permitem a correlação genótipo-fenótipo, orientam a elegibilidade para terapêutica e esclarecem a evolução da saúde ao longo da vida para o senhor e para a sua família.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma síndrome neoplásica hereditária em que se desenvolvem tumores no sistema nervoso. Costumam reconhecer-se três tipos principais, embora existam outras formas com etiologia incerta.

A neurofibromatose tipo 1 é causada por variantes patogénicas hereditárias no gene NF1, um gene de grandes dimensões (350 kb, 60 exões) que codifica a neurofibromina, um regulador da via de sinalização RAS. A RAS controla o crescimento, a proliferação e a diferenciação celular. A neurofibromina atua normalmente como um travão da sinalização RAS; as variantes patogénicas do NF1 eliminam este travão, permitindo a ativação constitutiva da RAS. O resultado é a formação de tumores generalizados, incluindo manchas café com leite, neurofibromas cutâneos e subcutâneos, gliomas da via óptica, neurofibromas plexiformes e tumores malignos da bainha dos nervos periféricos (MPNST). A penetrância é praticamente completa (100% dos portadores de NF1 apresentam algumas características clínicas), mas a expressividade é altamente variável, por vezes de forma muito acentuada, mesmo dentro da mesma família.

A neurofibromatose tipo 1 afeta cerca de 1 em cada 3.000 pessoas em todo o mundo, sendo uma das doenças genéticas autossómicas dominantes mais comuns. Cerca de 50% dos casos resultam de variantes de novo, sem história familiar. Mais de 3.000 variantes patogénicas distintas foram catalogadas no gene NF1, sem pontos de mutação preferenciais: as mutações patogénicas estão distribuídas por toda a região codificante. As variantes do NF1 abrangem múltiplos tipos de mutação: mutações pontuais, pequenas inserções/deleções, variantes do local de splicing, grandes deleções (incluindo microdeleções de todo o gene, que produzem um fenótipo mais grave) e rearranjos complexos. Esta heterogeneidade extrema torna a interpretação difícil sem uma avaliação genética cuidadosa.

Identificar a variante específica do NF1 tem implicações médicas imediatas. As deleções de todo o gene predizem uma doença mais grave, incluindo maior risco de MPNST e de deficiência intelectual, o que permite uma vigilância acelerada nestes portadores de maior risco. Um diagnóstico de NF1 confirmado torna os doentes elegíveis para a terapêutica com inibidores da MEK (selumetinib), aprovada pela FDA especificamente para neurofibromas plexiformes não operáveis, atuando diretamente sobre a desregulação da via RAS causada pela perda do NF1. A confirmação genética permite o rastreio em cascata dos familiares em risco e o diagnóstico genético pré-natal ou pré-implantação para o planeamento familiar.

A correlação genótipo-fenótipo do NF1 é forte: as deleções de todo o gene predizem uma doença mais grave e maior risco de MPNST, exigindo uma vigilância intensificada em comparação com os portadores de mutações pontuais.

A condição que analisamos

Autossómica dominante

Uma síndrome neoplásica hereditária em que se desenvolvem tumores no sistema nervoso. Costumam reconhecer-se três tipos principais, embora existam outras formas com etiologia incerta.

O que muda com um diagnóstico

Correlação genótipo-fenótipo, terapêutica com inibidores de MEK para neurofibromas plexiformes não operáveis, vigilância tumoral, rastreio em cascata

Genes analisados

Também conhecida como

neurofibromatosis syndrome

Inclui 13 subtipos relacionados ↓
  • 22q-related schwannomatosis
  • chromosome 17q11.2 deletion syndrome, 1.4Mb
  • LZTR1-related schwannomatosis
  • neurofibromatosis type 1
  • neurofibromatosis type 1 due to NF1 mutation or intragenic deletion
  • neurofibromatosis-Noonan syndrome
  • neurofibromatosis, familial spinal
  • neurofibromatosis, type III, mixed central and peripheral
  • neurofibromatosis, type IV, of Riccardi
  • NF2-related schwannomatosis
  • schwannomatosis
  • SMARCB1-related schwannomatosis
  • Watson syndrome
MONDO:0021061MedGen 58149

Porquê a sequenciação do genoma completo

O gene NF1 é notoriamente difícil de sequenciar. Os painéis padrão não detetam as deleções de todo o gene, os rearranjos complexos e as variantes em mosaico, que representam cerca de 5% dos casos de NF1.

O sequenciamento do NF1 é complicado por pseudogenes e variantes estruturais

O gene NF1 é excecionalmente grande e difícil de sequenciar com exatidão. Contém numerosos segmentos de pseudogenes noutros cromossomas, que complicam a sequenciação standard de leituras curtas. Cerca de 5% dos portadores de NF1 apresentam deleções de todo o gene (perda completa de todo o locus NF1), que exigem uma análise específica do número de cópias, para além do que a sequenciação direcionada standard oferece. As variantes em mosaico do NF1, presentes apenas numa fração das células sanguíneas, não são detetadas pela profundidade de sequenciação standard. A sequenciação do genoma completo garante cobertura total, incluindo as regiões propensas a pseudogenes, e deteta variantes estruturais e variantes em mosaico que os painéis direcionados não identificam.

O tipo de NF1 determina a gravidade da doença e a elegibilidade para tratamento

A confirmação genética do NF1 permite o aconselhamento genótipo-fenótipo: os portadores de deleções de todo o gene devem esperar uma doença mais grave, maior risco de MPNST e possível deficiência intelectual, o que justifica uma vigilância tumoral mais intensiva. Todos os portadores de NF1 com neurofibromas plexiformes não operáveis são agora elegíveis para o selumetinib (Koselugo), um inibidor da MEK aprovado pela FDA que atua diretamente sobre a via RAS ativada de forma patológica pela perda do NF1. Um resultado genético permite o rastreio em cascata na família, o aconselhamento pré-natal e o planeamento informado da transição para a vida adulta.

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