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Relatório de condições · Neurológico

Síndrome do X Frágil

A causa hereditária mais comum de deficiência intelectual, causada por uma expansão da repetição CGG no gene FMR1. Pode também causar características de autismo e ansiedade. Os portadores de expansões menores (pré-mutações) têm risco de FXTAS e de menopausa precoce.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

A síndrome do X frágil (FXS) é a causa hereditária mais comum de deficiência intelectual e a causa monogénica mais comum de perturbação do espectro do autismo. A prevalência é de aproximadamente 1 em cada 4.000 homens e 1 em cada 8.000 mulheres. A FXS é causada por uma expansão de repetições do trinucleótido CGG na região 5' não traduzida do gene FMR1. Os alelos normais têm entre 5 e 44 repetições; os alelos de pré-mutação têm entre 55 e 200 repetições; os alelos de mutação completa têm mais de 200 repetições, o que desencadeia hipermetilação e silenciamento do gene. A transmissão é ligada ao cromossoma X, o que significa que os homens afetados apresentam tipicamente sintomas mais graves (deficiência intelectual, problemas comportamentais, traços faciais característicos, macro-orquidismo), enquanto as mulheres afetadas apresentam fenótipos mais variáveis e mais ligeiros devido à inativação aleatória do cromossoma X.

Os portadores de pré-mutação têm risco de desenvolver condições distintas: a síndrome de tremor/ataxia associada ao X frágil (FXTAS) (neurodegeneração progressiva que afeta sobretudo homens mais velhos) e a insuficiência ovárica primária associada ao X frágil (FXPOI), que ocorre em cerca de 20% das portadoras de pré-mutação e afeta a fertilidade. A repetição CGG apresenta uma transmissão instável: os alelos de pré-mutação (55 a 200 repetições) sofrem expansão durante a meiose materna e podem expandir-se para mutação completa numa única geração. O comprimento da repetição materna está associado ao risco de expansão: as mães com um número mais elevado de repetições têm maior probabilidade de transmitir uma mutação completa aos filhos.

Um diagnóstico confirmado de mutação completa no FMR1 permite o acesso a serviços de intervenção precoce (terapia da fala, ocupacional e comportamental desde a infância), farmacoterapia dirigida para a ansiedade e a PHDA associadas e planeamento educativo baseado na gravidade da deficiência intelectual. Permite também o rastreio em cascata de familiares do sexo feminino, identificando portadoras de pré-mutação em risco de FXTAS (neurodegeneração progressiva) e de FXPOI (menopausa precoce que afeta o planeamento da fertilidade). O rastreio de portadores de pré-mutação no FMR1 antes da conceção é atualmente recomendado pelo ACOG para todas as mulheres que considerem engravidar. O aconselhamento genético orienta as opções de diagnóstico pré-natal e as decisões de planeamento familiar.

O X frágil apresenta duas apresentações clínicas distintas: mutação completa (FXS com deficiência intelectual) e portadores de pré-mutação (que podem desenvolver FXTAS ou FXPOI sem FXS).

As 2 doenças que analisamos

Síndrome do X Frágil

Dominante ligada ao X

Perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com o FMR1, causada pela expansão de repetições CGG, com deficiência intelectual e características comportamentais.

O que muda com um diagnóstico

Serviços de intervenção precoce, terapia da fala e terapia ocupacional, apoio comportamental, farmacoterapia para a ansiedade e a PHDA, rastreio pré-concecional de portadores, diagnóstico pré-natal, terapia génica em desenvolvimento

Genes analisados

Também conhecida como

fra(X) syndrome; fragile 10 mental retardation syndrome; fragile X intellectual disability syndrome; Fragile X syndrome, X-linked dominant; FraX syndrome; FRAXA syndrome; FXS; marker X syndrome; Martin-Bell syndrome; mental retardation, X-linked, associated with Marxq28; X-linked mental retardation and macroorchidism

Inclui 4 subtipos relacionados ↓
  • fragile X syndrome type 1
  • fragile X syndrome type 2
  • fragile X syndrome type 3
  • symptomatic form of fragile X syndrome in female carrier
MONDO:0010383OMIM 300624Orphanet 908MedGen 8912

Síndrome de Tremor/Ataxia Associada ao X Frágil (FXTAS)

Doença neurodegenerativa de início tardio que afeta alguns portadores de uma pré-mutação do gene FMR1, com tremor, ataxia e declínio cognitivo, afetando mais frequentemente os homens.

Genes analisados

Também conhecida como

fragile X tremor/ataxia syndrome; Fragile X tremor/ataxia syndrome, X-linked dominant; FXTAS; FXTAS syndrome

MONDO:0010382OMIM 300623Orphanet 93256MedGen 333403

Porquê a sequenciação do genoma completo

A sequenciação padrão de leituras curtas não consegue detetar expansões de repetições CGG. O X frágil é sistematicamente não detetado, a menos que seja especificamente testado.

A sequenciação do genoma completo (WGS) de rotina não consegue detetar repetições do trinucleótido CGG: o X frágil passa despercebido na maioria dos testes genéticos

A sequenciação padrão de exoma e genoma por leituras curtas falha sistematicamente na deteção de expansões de repetições CGG no FMR1. A natureza repetitiva da região faz com que as leituras de sequenciação falhem ou colapsem, tornando a repetição invisível para os pipelines bioinformáticos habituais. O teste do X frágil exigiu historicamente métodos moleculares especializados: determinação do tamanho da repetição por PCR, seguida de análise por Southern blot para o estado de metilação. Isto significa que o X frágil é sistematicamente não detetado pelos painéis de sequenciação de nova geração habituais e até por muitos testes genéticos «abrangentes», a menos que o teste específico para o X frágil seja expressamente solicitado.

O rastreio precoce identifica casos de mutação completa e portadores de pré-mutação, permitindo prevenir a transmissão

Um diagnóstico confirmado de mutação completa do FMR1 orienta os serviços de intervenção precoce (terapia da fala, ocupacional e comportamental desde a infância), permitindo melhores resultados no neurodesenvolvimento com apoio precoce. O rastreio de portadores em familiares do sexo feminino identifica as portadoras de pré-mutação com risco de FXTAS (neurodegeneração progressiva), de FXPOI (menopausa precoce e planeamento da fertilidade) e de transmissão de mutação completa aos filhos. O rastreio pré-concecional de portadores é atualmente recomendado pelo ACOG a todas as mulheres que considerem engravidar. O diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese está disponível para gravidezes com risco. O diagnóstico genético liga as famílias à sólida comunidade de investigação sobre o X frágil e a terapias emergentes, incluindo abordagens de terapia génica em desenvolvimento.

Limitações

  • A síndrome do X Frágil não pode ser identificada com sequenciação de leituras curtas, a nossa oferta padrão de sequenciação do genoma completo. Este relatório é fornecido para eventuais correlações clínicas que possam ser relevantes. Saiba mais

Outros conditions de neurológico

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