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Relatório de condições · Neurológico

Distrofia Miotónica

A sequenciação do genoma completo caracteriza as expansões de repetições CTG e CCTG em DMPK e CNBP, distinguindo os tipos 1 e 2 da distrofia miotónica, estimando o tamanho da expansão e detetando os alelos de pré-mutação com risco de expansão em futuras gerações.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma doença progressiva hereditária que afeta os músculos. Caracteriza-se por atrofia muscular e hipotonia, cataratas, defeitos na condução cardíaca e endocrinopatias.

A distrofia miotónica (DM) é a distrofia muscular de início na idade adulta mais comum, afetando aproximadamente 1 em cada 8.000 pessoas em todo o mundo. Trata-se de uma doença multissistémica caracterizada por fraqueza muscular progressiva e miotonia (atraso no relaxamento muscular), associada a envolvimento do coração (defeitos de condução, cardiomiopatia), do cristalino (cataratas subcapsulares posteriores), do cérebro (alterações cognitivas, sonolência diurna), do sistema endócrino (resistência à insulina, hipogonadismo) e do músculo liso (dismotilidade gastrointestinal). Existem duas formas genéticas distintas: a DM do tipo 1 (DM1) e a DM do tipo 2 (DM2), causadas por expansões de repetições diferentes e com fenótipos parcialmente sobrepostos mas clinicamente distinguíveis.

A DM do tipo 1 é causada pela expansão de uma repetição do trinucleótido CTG na região 3' não traduzida do gene DMPK (dystrophia myotonica protein kinase), no cromossoma 19q13.32. Os alelos normais têm entre 5 e 37 repetições CTG; os alelos de pré-mutação têm entre 38 e 49 repetições; as expansões completas que causam DM1 variam entre 50 e milhares de repetições. A DM1 apresenta antecipação: as expansões de repetições tendem a aumentar em cada geração sucessiva, levando a um início mais precoce e a uma doença mais grave nos descendentes. A forma congénita da DM1, quase sempre transmitida pela mãe, provoca hipotonia neonatal grave, insuficiência respiratória e deficiência intelectual. A DM do tipo 2 é causada pela expansão de uma repetição do tetranucleótido CCTG no intrão 1 do gene CNBP, no cromossoma 3q21.3; os alelos normais têm menos de 26 repetições, e os indivíduos afetados têm entre 75 e mais de 11.000 repetições.

O envolvimento cardíaco na DM1 é um fator determinante da mortalidade: o bloqueio AV progressivo e as arritmias ventriculares provocam morte cardíaca súbita em 20 a 30% dos doentes com DM1. A monitorização cardíaca regular (ECG, Holter, ecocardiograma) e a implantação de pacemaker/CDI são componentes essenciais do tratamento. A insuficiência respiratória desenvolve-se em quase todos os doentes com DM1 e é a principal causa de morte. A ventilação não invasiva (BiPAP/CPAP) prolonga a sobrevida. A estimativa do tamanho da repetição CTG a partir do diagnóstico genético inicial orienta o prognóstico: expansões mais curtas (50 a 150 repetições) correlacionam-se com uma doença mais ligeira e de início na idade adulta; expansões acima de 1.000 repetições estão associadas a uma apresentação mais grave ou congénita.

A DM1 e a DM2 requerem testes genéticos diferentes: expansão de repetições CTG no gene DMPK (DM1) versus expansão de CCTG no gene CNBP (DM2). A sequenciação do genoma completo deteta e mede simultaneamente os dois tipos de repetições.

A condição que analisamos

Autossómica dominante

Uma doença progressiva hereditária que afeta os músculos. Caracteriza-se por atrofia muscular e hipotonia, cataratas, defeitos na condução cardíaca e endocrinopatias.

O que muda com um diagnóstico

Mexiletina para a miotonia; pacemaker/CDI cardíaco para a doença de condução; ventilação não invasiva para a insuficiência respiratória; monitorização cardíaca e pulmonar anual; evitar determinados agentes anestésicos

Genes analisados

Também conhecida como

inherited myotonic dystrophy; myotonia atrophica; myotonia dystrophica

Inclui 9 subtipos relacionados ↓
  • adult-onset Steinert myotonic dystrophy
  • childhood-onset Steinert myotonic dystrophy
  • congenital myotonic dystrophy
  • congenital-onset Steinert myotonic dystrophy
  • juvenile-onset Steinert myotonic dystrophy
  • late-onset Steinert myotonic dystrophy
  • myotonic cataract
  • myotonic dystrophy type 1
  • myotonic dystrophy type 2
MONDO:0016107Orphanet 206647MedGen 10239

Porquê a sequenciação do genoma completo

Os testes padrão de expansão de repetições utilizam Southern blot ou TP-PCR e fornecem estimativas aproximadas do tamanho. A sequenciação do genoma completo resolve as expansões de DM1 e DM2 com uma caracterização precisa e identifica portadores de pré-mutação com risco de transmitir uma expansão maior.

Distinguir a DM1 da DM2 exige o teste de genes diferentes, e o fenótipo, por si só, nem sempre permite diferenciá-las

A DM1 e a DM2 apresentam características clínicas sobrepostas: ambas produzem miotonia, fraqueza predominantemente proximal (na DM2), cataratas e envolvimento multissistémico. No entanto, existem várias diferenças importantes que as distinguem: a DM1 causa doença congénita (a DM2 não); a doença de condução cardíaca é mais grave e mais penetrante na DM1; e a DM2 tende a apresentar fraqueza mais ligeira e de distribuição mais proximal. As duas condições requerem testes genéticos diferentes, dirigidos a locais cromossómicos diferentes. Um 'teste de distrofia miotónica' pedido isoladamente avalia habitualmente apenas o DMPK (DM1). A sequenciação do genoma completo avalia simultaneamente o DMPK e o CNBP, garantindo o diagnóstico molecular correto independentemente do subtipo presente.

O tamanho da expansão de repetições orienta a intensidade da vigilância cardíaca e o prognóstico

O comprimento da repetição CTG na DM1 é um preditor imperfeito, mas relevante, da evolução da doença. Os doentes com expansões maiores tendem a ter um início mais precoce, um envolvimento multissistémico mais grave e um maior risco de doença de condução cardíaca que requer intervenção. Esta relação orienta a intensidade da vigilância: os doentes com DM1 e expansões maiores são submetidos a monitorização cardíaca mais frequente e têm um limiar mais baixo para considerar a colocação de pacemaker. O tamanho da repetição também quantifica o risco de antecipação para o planeamento familiar: um progenitor com uma expansão de 200 repetições pode transmitir uma expansão de 400 repetições, e um progenitor com uma expansão de 500 repetições tem um risco considerável de transmitir aos descendentes uma expansão na gama congénita. As estimativas obtidas por sequenciação do genoma completo servem de base para este aconselhamento.

Limitações

  • A Distrofia Miotónica não pode ser detetada com sequenciação de leituras curtas, a nossa oferta padrão de sequenciação do genoma completo. Este relatório é fornecido para quaisquer correlações clínicas que possam ser relevantes. Saiba mais

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