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Relatório de condições · Neurológico

Doença de Huntington

Os testes da doença de Huntington através da sequenciação do genoma completo fornecem o estado definitivo das repetições CAG, permitindo planear a vida, realizar testes familiares e aceder a terapias emergentes que modificam a doença.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma doença neurodegenerativa hereditária causada por uma expansão de repetições CAG no gene HTT. Provoca problemas progressivos do movimento (coreia), do pensamento e do humor, começando normalmente a meio da vida adulta.

A doença de Huntington é uma perturbação neurodegenerativa progressiva causada por uma expansão de repetições do trinucleótido CAG no gene HTT, que codifica a proteína huntingtina. Estima-se que cerca de 2,7 pessoas por cada 100.000 em todo o mundo sejam portadoras da mutação, com uma prevalência mais elevada em populações de ascendência europeia (10,6 a 13,7 por 100.000). A doença caracteriza-se por sintomas motores (coreia, distonia, parkinsonismo), declínio cognitivo progressivo e manifestações psiquiátricas (depressão, irritabilidade, psicose). A transmissão é autossómica dominante, com penetrância praticamente completa para expansões de 40 ou mais repetições CAG. A doença é invariavelmente progressiva e fatal, com uma sobrevida média de 15 a 20 anos a partir do início dos sintomas.

Os alelos HTT normais contêm 10 a 26 repetições CAG; 27 a 35 repetições são classificadas como intermédias (instáveis na meiose, mas não causadoras de doença); 36 a 39 repetições apresentam penetrância reduzida; ≥40 repetições são totalmente penetrantes e causam a doença. A idade de início tem uma correlação inversa com o comprimento da repetição: a idade média de início é de 35 a 44 anos no conjunto, mas repetições mais longas produzem um início mais precoce. A doença de Huntington juvenil (início antes dos 20 anos, normalmente com ≥60 repetições) representa 5 a 10% dos casos. A transmissão paterna está associada a uma expansão maior da repetição, devido à instabilidade meiótica durante a espermatogénese, o que explica por que a doença de início juvenil é tipicamente herdada do pai.

O teste preditivo da doença de Huntington é um dos testes genéticos de maior impacto em medicina: com ≥40 repetições, o resultado é totalmente penetrante e definitivo. Um resultado positivo permite a preparação psicológica, o planeamento de vida, incluindo decisões financeiras e legais, a inscrição em ensaios clínicos modificadores da doença (os oligonucleótidos antissentido que visam a HTT mutante encontram-se em fases avançadas), o aconselhamento reprodutivo com opções como o diagnóstico genético pré-implantação, e a tomada de decisões informadas. Um resultado negativo proporciona um alívio definitivo e elimina a necessidade de vigilância. Os familiares em risco podem agora ser testados com o apoio adequado de aconselhamento genético.

A condição que analisamos

Autossómica dominante

Uma doença neurodegenerativa progressiva causada pela expansão de repetições CAG no gene HTT, com coreia, declínio cognitivo e sintomas psiquiátricos.

O que muda com um diagnóstico

Aconselhamento genético e testes presintomáticos, terapias com oligonucleótidos antisense, medicamentos dopaminérgicos e psiquiátricos, ensaios de neuroproteção, aconselhamento reprodutivo

Genes analisados

Também conhecida como

HD; Huntington chorea; Huntington's chorea; Huntington's Disease

Inclui 2 subtipos relacionados ↓
  • juvenile Huntington disease
  • Westphal disease
MONDO:0007739OMIM 143100Orphanet 399MedGen 5654

Porquê a sequenciação do genoma completo

Os ensaios padrão de repetições CAG são exatos, mas a WGS com análise especializada de repetições fornece uma determinação precisa do tamanho e deteta a variabilidade somática.

A determinação precisa do número de repetições é essencial, sobretudo nos intervalos críticos

O teste da doença de Huntington é, em princípio, simples: o ensaio de repetições CAG está bem estabelecido. No entanto, os painéis de sequenciação de leituras curtas padrão e alguns pipelines de WGS podem não quantificar com precisão as repetições CAG, sobretudo nos intervalos intermédios e de penetrância reduzida, onde contagens precisas têm implicações clínicas enormes. A diferença entre 35 repetições (sem doença) e 40 repetições (doença certa) é decisiva. O mosaicismo somático no comprimento da repetição entre tecidos é hoje reconhecido como clinicamente relevante, mas não é captado apenas por testes em sangue. A capacidade de WGS de leituras longas ou a análise especializada de repetições podem fornecer uma determinação precisa do tamanho das repetições, detetar instabilidade somática e identificar variantes modificadoras noutros genes (genes de reparação do ADN) que influenciam a idade de início.

Conhecer o seu estado permite ensaios clínicos preventivos e o planeamento da vida

Um teste positivo para a doença de Huntington é definitivo: com ≥40 repetições, a doença é praticamente certa. Essa definitividade permite às pessoas recorrer a opções antes indisponíveis: a inscrição em ensaios clínicos modificadores da doença (oligonucleótidos antissentido como o tominersen estão em desenvolvimento avançado), o aconselhamento reprodutivo com diagnóstico genético pré-implantação (PGT-M) para evitar a transmissão, o planeamento financeiro e legal enquanto a função cognitiva se mantém intacta, e a preparação psicológica com o apoio adequado. Um resultado negativo proporciona uma tranquilidade definitiva. Os familiares podem ser testados com confiança no resultado.

Limitações

  • A doença de Huntington não pode ser determinada através de sequenciação de leitura curta, a nossa oferta padrão de sequenciação do genoma completo. Este relatório é disponibilizado para eventuais correlações clínicas que possam ser relevantes. Saiba mais

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