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Relatório de condições · Neurológico

Adrenoleucodistrofia ligada ao cromossoma X (ALD)

A sequenciação do genoma completo identifica variantes patogénicas no ABCD1, permitindo a inscrição para transplante de células-tronco hematopoiéticas ou terapia génica antes de surgirem as alterações na ressonância magnética que definem a janela terapêutica estreita, que se fecha.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Doença peroxissómica hereditária causada por alterações no gene ABCD1, na qual se acumulam ácidos gordos de cadeia muito longa no cérebro, na medula espinal e nas glândulas suprarrenais. Inclui a adrenoleucodistrofia cerebral da infância, a adrenomieloneuropatia e a insuficiência suprarrenal, e faz parte do rastreio neonatal em muitos locais.

A adrenoleucodistrofia ligada ao X (X-ALD) é uma doença peroxissómica ligada ao cromossoma X, causada por variantes patogénicas no gene ABCD1 (membro 1 da subfamília D da cassete de ligação a ATP), localizado no cromossoma Xq28, que codifica a proteína da adrenoleucodistrofia (ALDP). A ALDP transporta os ácidos gordos de cadeia muito longa (VLCFA) para os peroxissomas, para a beta-oxidação; a sua deficiência leva à acumulação de VLCFA no sistema nervoso e no córtex suprarrenal. A X-ALD é a doença peroxissómica mais frequente, afetando aproximadamente 1 em cada 17.000 homens. As mulheres portadoras podem desenvolver, na idade adulta, adrenomieloneuropatia (AMN), uma doença da medula espinal de progressão lenta, mas raramente desenvolvem a forma cerebral grave.

A X-ALD manifesta-se nos homens como um espetro de fenótipos clínicos. A adrenoleucodistrofia cerebral da infância (ccALD), a forma mais temida, surge entre os 4 e os 10 anos, com alterações do comportamento, declínio cognitivo, perturbações visuais e auditivas e deterioração neurológica de progressão rápida, que conduz a um estado vegetativo e à morte em 2 a 5 anos, na ausência de tratamento. O início é imprevisível; qualquer homem hemizigótico com uma variante patogénica no ABCD1 tem aproximadamente 35-40% de risco ao longo da vida de desenvolver ccALD, com início mais frequentemente na infância ou no início da adolescência. A adrenomieloneuropatia (AMN), em adultos, causa paraparesia espástica de progressão lenta e neuropatia periférica. A insuficiência suprarrenal (doença de Addison) ocorre em aproximadamente 70-80% dos homens afetados e pode ser a primeira manifestação.

A janela terapêutica para a adrenoleucodistrofia cerebral é estreita e definida pela ressonância magnética: o transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) e a terapia génica (elivaldogene tavalentivec/Lenti-D, aprovada em 2022) travam a progressão da doença, mas apenas quando as lesões na ressonância magnética são precoces (escala de Loes ≤9) e a função neurológica está preservada. Uma vez instalada uma incapacidade neurológica significativa, o transplante não traz qualquer benefício. Isto cria uma enorme urgência em identificar precocemente os casos: os rapazes com variantes patogénicas no ABCD1 precisam de vigilância por ressonância magnética cerebral de 6 em 6 meses dos 4 aos 12 anos, com encaminhamento imediato para transplante quando forem detetadas alterações precoces na ressonância. A X-ALD está atualmente incluída nos programas de rastreio neonatal de muitos estados dos EUA. Os familiares do sexo feminino portadoras de rapazes afetados podem ser identificados através do teste ao ABCD1 e receber aconselhamento sobre o seu risco de 35-40% de terem um filho afetado.

A correlação genótipo-fenótipo na X-ALD é fraca: a mesma variante no ABCD1 pode originar adrenoleucodistrofia cerebral da infância num familiar e adrenomieloneuropatia noutro. O fenótipo não pode ser previsto a partir do genótipo, pelo que a vigilância contínua é essencial para todos os homens hemizigóticos.

A condição que analisamos

Adrenoleucodistrofia ligada ao X (incluindo adrenomieloneuropatia)

Recessiva ligada ao X

As alterações no ABCD1 causam um conjunto variado de manifestações nos homens, desde a insuficiência suprarrenal e uma doença da medula espinal de progressão lenta (adrenomieloneuropatia) até uma forma cerebral de progressão rápida na infância. Muitas mulheres portadoras desenvolvem sintomas da medula espinal mais ligeiros na idade adulta.

O que muda com um diagnóstico

Aos rapazes com uma alteração no ABCD1 é proposta uma ressonância magnética cerebral e uma avaliação suprarrenal regulares, para que se possa considerar um transplante de células-tronco ou terapia génica enquanto a doença cerebral ainda está numa fase inicial, e para que a insuficiência suprarrenal possa ser tratada.

Genes analisados

Também conhecida como

ABCD1 deficiency; X-Linked Adrenoleukodystrophy; adrenoleukodystrophy, X-linked recessive; adrenomyeloneuropathy, adult; adrenomyeloneuropathy, adult, X-linked recessive; ALD; Bronze-Schilder disease; diffuse cerebral sclerosis of Schilder; Siemerling-Creutzfeldt disease; X-ALD; X-linked ALD

Inclui 3 subtipos relacionados ↓
  • adrenomyeloneuropathy
  • isolated adrenal insufficiency
  • X-linked cerebral adrenoleukodystrophy
MONDO:0018544OMIM 300100Orphanet 43MedGen 57667

Porquê a sequenciação do genoma completo

O ABCD1 tem mais de 900 variantes patogénicas documentadas, sem zonas de maior incidência (hotspots), pelo que é necessária a sequenciação completa do gene. A medição de VLCFA no plasma, no rastreio neonatal, requer a confirmação por sequenciação do ABCD1, que a sequenciação do genoma completo proporciona.

Existem mais de 900 variantes do ABCD1, sem zonas de maior incidência; só a sequenciação completa do gene as deteta todas

Ao contrário dos genes com um pequeno número de variantes recorrentes comuns, o ABCD1 tem mais de 900 variantes patogénicas distintas, distribuídas ao longo de todo o gene, sem nenhuma zona de maior incidência que explique mais do que algumas percentagens de casos. Esta distribuição de variantes específicas significa que um painel limitado do ABCD1 teria uma sensibilidade inaceitavelmente baixa. Os programas de rastreio neonatal que detetam níveis elevados de VLCFA em amostras de sangue seco requerem uma confirmação por teste molecular do ABCD1, para confirmar o diagnóstico e identificar a variante patogénica específica para o rastreio em cascata nos familiares. A sequenciação do genoma completo fornece a sequência completa do ABCD1, abrangendo todos os 10 exões e as regiões intrónicas adjacentes, com análise simultânea de variações do número de cópias.

O rastreio em cascata dos familiares do sexo masculino em risco tem de ocorrer antes de se abrir a janela de vigilância por ressonância magnética

Quando um rapaz é diagnosticado com X-ALD, a mãe é necessariamente portadora. Os outros filhos do sexo masculino, os irmãos do doente, têm cada um uma probabilidade de 50% de serem hemizigóticos para a variante no ABCD1. Se um irmão não identificado chegar aos 4 anos sem confirmação do ABCD1, entra na janela de risco da adrenoleucodistrofia cerebral da infância sem a vigilância por ressonância magnética que detetaria as lesões precoces enquanto a intervenção curativa ainda é possível. O teste em cascata ao ABCD1 de todos os familiares do sexo masculino em risco, utilizando a variante familiar específica identificada pela sequenciação do genoma completo, permite que todos os rapazes entrem no protocolo de vigilância antes de começar a janela de início da doença, proporcionando a máxima oportunidade de intervenção curativa.

Limitações

  • Algumas partes do gene ABCD1 têm cópias muito semelhantes noutras zonas do genoma, o que pode dificultar a cartografia e a identificação de algumas variantes através da sequenciação de leituras curtas. Os resultados nestas regiões poderão necessitar de confirmação por um método dirigido.

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