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Relatório de condições · Neurológico

Síndrome de Dravet

O sequenciamento do genoma completo lê a sequência completa do gene SCN1A, deteta variantes em mosaico e variantes intrónicas profundas que causam a síndrome de Dravet em doentes sem diagnóstico genético esclarecido, e identifica as contraindicações farmacogenómicas que determinam quais os fármacos que podem e não podem ser usados com segurança.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma forma grave de epilepsia que se manifesta na infância, caracterizada por convulsões frequentes e prolongadas, muitas vezes desencadeadas por febre, e associada a atrasos no desenvolvimento.

A síndrome de Dravet (SD), anteriormente designada epilepsia mioclónica grave da infância (SMEI), é uma encefalopatia epiléptica e do desenvolvimento grave, com início no primeiro ano de vida, tipicamente num lactente previamente saudável. A condição caracteriza-se por crises prolongadas, febris e afebris (frequentemente clónicas ou hemiclónicas), posteriormente por tipos de crise polimórficos (mioclónicas, de ausência, focais) e por um abrandamento progressivo do desenvolvimento a partir do segundo ano de vida. A síndrome de Dravet tem uma prevalência populacional de aproximadamente 1 em 15.000 a 22.000 nascimentos e representa aproximadamente 3 a 8% das epilepsias com início nos primeiros três anos de vida.

Variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas do SCN1A são identificadas em aproximadamente 70 a 85% dos doentes que cumprem os critérios clínicos de diagnóstico da síndrome de Dravet. O SCN1A codifica a subunidade alfa Nav1.1 dos canais de sódio dependentes de voltagem, essencial para a função dos interneurónios inibitórios. A perda de função perturba o disparo dos interneurónios GABAérgicos, produzindo desinibição cortical e hiperexcitabilidade. Aproximadamente 95% das variantes patogénicas do SCN1A na síndrome de Dravet são de novo (não herdadas de um progenitor). Os tipos de variantes patogénicas incluem variantes truncantes (sem sentido, por alteração da grelha de leitura; aproximadamente 40%), variantes do local de splicing e variantes missense (aproximadamente 40%); deleções ou duplicações de grandes dimensões representam aproximadamente 2 a 3% e requerem análise de variantes do número de cópias para deteção.

O genótipo do SCN1A tem implicações farmacogenómicas diretas e críticas para a vida. Os antiepilépticos que bloqueiam os canais de sódio (incluindo lamotrigina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína e vigabatrina) agravam o controlo das crises e podem precipitar uma encefalopatia epiléptica em doentes SCN1A-positivos, ao reduzirem ainda mais a função da Nav1.1 nos interneurónios inibitórios. Esta contraindicação aplica-se independentemente do tipo específico de variante. Os tratamentos com evidência estabelecida na síndrome de Dravet incluem valproato, clobazam, topiramato, estiripentol e, em doentes elegíveis, fenfluramina e canabidiol (Epidiolex). Um diagnóstico não esclarecido ou mal atribuído significa que podem ser prescritos os fármacos errados durante a janela crítica em que a escolha do fármaco mais influencia o desenvolvimento a longo prazo.

Aproximadamente 15 a 30% dos doentes com diagnóstico clínico de síndrome de Dravet são negativos para o SCN1A nos painéis genéticos padrão. Uma proporção destes doentes apresenta variantes intrónicas profundas, em mosaico ou estruturais do SCN1A, detetáveis pelo sequenciamento do genoma completo.

A condição que analisamos

Autossómica dominante

A síndrome de Dravet é uma canalopatia com epilepsia de início durante o primeiro ano de vida, tipicamente entre os 4 e os 5 meses, caracterizada por estado de mal epiléptico e uma variedade de convulsões resistentes a fármacos, frequentemente induzidas por febre, que surgem em crianças previamente saudáveis e que frequentemente levam a défices cognitivos e motores. A síndrome de Dravet distingue-se de outras canalopatias, normalmente devido a uma mutação no gene SCN1A.

O que muda com um diagnóstico

Valproato, clobazam, topiramato, estiripentol; fenfluramina (Fintepla) e canabidiol (Epidiolex) para casos resistentes a fármacos; os bloqueadores dos canais de sódio (lamotrigina, carbamazepina, oxcarbazepina) estão CONTRAINDICADOS em doentes com SCN1A positivo

Genes analisados

Também conhecida como

Dravet; DS; severe myoclonic epilepsy of infancy; SME; SMEB

MONDO:0100135MedGen 148243

Porquê a sequenciação do genoma completo

Os painéis de epilepsia padrão detetam variantes codificantes do SCN1A. Não detetam mutações em mosaico, variantes de splicing intrónicas profundas e grandes rearranjos estruturais, que explicam uma fração clinicamente significativa dos casos de síndrome de Dravet negativos para o SCN1A.

As variantes em mosaico do SCN1A exigem uma profundidade e amplitude de sequenciação que os painéis não conseguem oferecer

O mosaicismo somático, em que a variante patogénica do SCN1A está presente apenas num subconjunto de células, explica uma parte dos casos clínicos de síndrome de Dravet com resultados negativos nos painéis. Variantes em mosaico com frequência alélica de 10 a 30% podem não ser detetadas pelo sequenciamento em painel padrão, cuja sensibilidade clínica está otimizada para variantes germinativas heterozigóticas com fração alélica de ~50%. Estudos que utilizam sequenciamento profundo do genoma completo identificaram variantes em mosaico do SCN1A em 4 a 8% dos doentes com síndrome de Dravet negativos no painel. As variantes intrónicas profundas do SCN1A que criam locais de splicing crípticos representam uma categoria adicional de variantes patogénicas invisíveis aos painéis. Ambas requerem a abrangência e a profundidade do sequenciamento do genoma completo para uma deteção fiável.

O resultado do SCN1A determina quais os medicamentos antiepiléticos que podem ser prescritos com segurança

Na síndrome de Dravet, a escolha da classe de fármacos não é uma questão de otimização, mas de segurança. Os bloqueadores dos canais de sódio estão contraindicados na perda de função do SCN1A e está documentado que desencadeiam agravamento das crises, estado de mal epiléptico e, em alguns casos, deterioração encefalopática aguda. Várias séries de casos documentaram doentes com síndrome de Dravet que pioraram substancialmente após o início de lamotrigina ou carbamazepina, antes de o diagnóstico genético ser estabelecido. A confirmação de uma variante patogénica do SCN1A fornece a base genética concreta para evitar os bloqueadores dos canais de sódio e iniciar terapêuticas específicas para a SD com evidência científica, uma decisão que afeta de forma imediata a carga de crises e a trajetória de desenvolvimento.

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