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Relatório de condições · Neurológico

Doenças de Megalencefalia e Sobrecrescimento da Via MTOR

A sequenciação do genoma completo analisa cinco genes da via de crescimento, AKT3, MTOR, PIK3CA, PIK3R2 e CCND2, à procura de alterações que podem causar um cérebro aumentado, diferenças nas pregas cerebrais e, por vezes, sobrecrescimento do corpo.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Um grupo de doenças em que a hiperatividade de uma via de crescimento celular provoca um cérebro grande, malformações cerebrais e, por vezes, sobrecrescimento do corpo. Este relatório analisa os genes AKT3, MTOR, PIK3CA, PIK3R2 e CCND2.

Este é um grupo de doenças em que a hiperatividade da via de crescimento PI3K-AKT-MTOR provoca um cérebro de grandes dimensões, malformações das pregas do cérebro e, por vezes, sobrecrescimento do corpo. Os sinais associados incluem frequentemente atraso no desenvolvimento e epilepsia. Também pode ocorrer hidrocefalia, uma acumulação de líquido no cérebro, e em algumas pessoas observam-se dedos ou artelhos extra.

As doenças são causadas por alterações em AKT3, MTOR, PIK3CA, PIK3R2 ou CCND2, que são genes desta via. A maioria dos casos surge de novo numa cópia do gene, e algumas alterações surgem após a conceção, de modo que apenas algumas células são afetadas, um padrão designado por mosaicismo. O relatório refere que o mosaicismo de baixo nível pode não ser detetado numa amostra de sangue, pelo que um resultado negativo não exclui a doença.

O acompanhamento inclui imagiologia cerebral para vigiar a hidrocefalia, tratamento da epilepsia, que por vezes inclui cirurgia, e apoio ao desenvolvimento. O alpelisib está aprovado para reduzir o sobrecrescimento associado a PIK3CA, mas não se sabe se ajuda nas características cerebrais. Recomenda-se aconselhamento genético.

As 2 doenças que analisamos

Sobrecrescimento e Malformações Cerebrais devidas a Alterações nos Genes da Via do MTOR

Causadas por alterações ativadoras em AKT3, MTOR, PIK3CA ou PIK3R2, genes da via de crescimento PI3K-AKT-MTOR. As alterações surgem de novo numa cópia do gene em todas as células ou após a conceção, de modo que apenas algumas células são afetadas (mosaicismo).

Sinais e sintomas

Uma cabeça grande (megalencefalia) ou um hemisfério cerebral aumentado, frequentemente com polimicrogiria ou displasia cortical focal, atraso do desenvolvimento e epilepsia. As formas relacionadas com PIK3CA podem também causar sobrecrescimento assimétrico do corpo e malformações vasculares. Também podem ocorrer hidrocefalia e dedos extra.

O que muda com um diagnóstico

O tratamento inclui a realização de imagens cerebrais e a vigilância da hidrocefalia, o tratamento da epilepsia, que por vezes inclui cirurgia, e apoio ao desenvolvimento. O alpelisib está aprovado para reduzir o sobrecrescimento em casos de sobrecrescimento relacionado com PIK3CA, mas não se sabe se ajuda nas características cerebrais. A maioria dos casos surge de novo, pelo que o risco de recorrência é normalmente baixo, mas é recomendado aconselhamento genético.

Genes analisados

Formas específicas também abrangidas

  • Síndrome de Megalencefalia-Polimicrogiria-Polidactilia-Hidrocefalia 3 (CCND2)

    Autossómica dominante

    Causada por uma alteração numa cópia de CCND2, que codifica a ciclina D2, uma proteína que controla a divisão e o crescimento celular. As alterações surgem normalmente de novo.

    CCND2

Inclui 15 subtipos relacionados ↓
  • hemimegalencephaly
  • isolated focal cortical dysplasia
  • isolated focal cortical dysplasia type I
  • isolated focal cortical dysplasia type Ia
  • isolated focal cortical dysplasia type Ib
  • isolated focal cortical dysplasia type Ic
  • isolated focal cortical dysplasia type II
  • isolated focal cortical dysplasia type IIa
  • isolated focal cortical dysplasia type IIb
  • macrocephaly-intellectual disability-neurodevelopmental disorder-small thorax syndrome
  • megalencephaly-capillary malformation-polymicrogyria syndrome
  • megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrome 1
  • megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrome 2
  • megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrome 3
  • megalencephaly-polymicrogyria-postaxial polydactyly-hydrocephalus syndrome
MONDO:0100283Fontes: [1][2][3][4]

Porquê a sequenciação do genoma completo

Vários genes da mesma via de crescimento podem causar estas doenças, e este relatório analisa cinco deles. A maioria dos casos surge de novo, pelo que o risco para futuros filhos é normalmente baixo.

Genes diferentes podem causar características semelhantes

Alterações em AKT3, MTOR, PIK3CA, PIK3R2 ou CCND2 podem, cada uma, causar uma doença deste grupo, e a sequenciação do genoma completo analisa os cinco na mesma prova. Vários destes genes dão origem a características cerebrais semelhantes, razão pela qual são analisados em conjunto.

A epilepsia e a imagiologia cerebral requerem seguimento

O seguimento regular em neurologia permite vigiar e tratar a epilepsia, e a ressonância magnética cerebral é usada para vigiar a hidrocefalia. Recomenda-se apoio ao desenvolvimento, dado que o atraso no desenvolvimento é frequente neste grupo.

Limitações

  • Algumas destas doenças são causadas por alterações em mosaico, presentes apenas em algumas células, e por vezes apenas no cérebro ou no tecido afetado. O mosaicismo de baixo nível pode não ser detetado numa amostra de sangue, pelo que um resultado negativo não exclui a doença.

Referências

  1. Mirzaa G, 2016. MPPH Syndrome. GeneReviews
  2. Mirzaa G, Graham JM, Keppler-Noreuil K, 2013. PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum. GeneReviews
  3. Rivière JB, Mirzaa GM, O'Roak BJ, Beddaoui M, Alcantara D, Conway RL et al., 2012. De novo germline and postzygotic mutations in AKT3, PIK3R2 and PIK3CA cause a spectrum of related megalencephaly syndromes. Nature genetics
  4. Gerasimenko A, Baldassari S, Baulac S, 2023. mTOR pathway: Insights into an established pathway for brain mosaicism in epilepsy. Neurobiology of disease
  5. CCND2 gene. MedlinePlus Genetics

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