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Relatório de condições · Neurológico

Complexo da Esclerose Tuberosa

O sequenciamento do genoma completo identifica variantes em TSC1 e TSC2, permitindo o início precoce da terapêutica com inibidores da mTOR e uma vigilância específica por órgão, adaptada ao seu perfil genético.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Doença hereditária caracterizada por convulsões, deficiência intelectual, atraso do desenvolvimento e lesões cutâneas e oculares. Os primeiros sinais surgem geralmente na infância, mas, em casos raros, podem só aparecer na segunda ou terceira década de vida.

O complexo da esclerose tuberosa (TSC) é uma doença autossómica dominante que afeta cerca de 1 em 6.000 a 1 em 10.000 pessoas, causada por mutações em TSC1 ou TSC2. Estes genes codificam proteínas que regulam a via de sinalização do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), um controlador principal do crescimento celular. Variantes TSC1 ou TSC2 com perda de função causam hiperativação da mTOR, promovendo um crescimento celular excessivo e a formação de tumores benignos por todo o corpo. A TSC manifesta-se através de tubérculos corticais no cérebro, astrocitomas de células gigantes subependimários (SEGA), angiomiolipomas nos rins, manifestações cutâneas (máculas hipomelanóticas, angiofibromas) e linfangioleiomiomatose nos pulmões.

As manifestações neurológicas dominam a carga da doença TSC: cerca de 80-90% dos doentes desenvolvem epilepsia, frequentemente com início das crises na infância. O atraso do desenvolvimento e a deficiência intelectual ocorrem de forma variável. A perturbação do espetro do autismo é comum. Cerca de 33% dos casos de TSC resultam de mutações de novo. É importante salientar que as mutações em TSC2 representam cerca de 70% dos casos e estão associadas a um fenótipo da doença significativamente mais grave: início mais precoce das crises, maior taxa de deficiência intelectual e maior carga tumoral. As mutações em TSC1 (~30% dos casos) tipicamente produzem fenótipos mais ligeiros, com início mais tardio das crises e melhores resultados cognitivos. Foram identificadas mais de 1.000 variantes distintas em TSC1/TSC2.

A correlação genótipo-fenótipo orienta a intensidade da vigilância e o aconselhamento prognóstico. As famílias com TSC2 positivo devem esperar uma doença mais agressiva, que requer uma vigilância intensiva do cérebro e dos rins. Um diagnóstico confirmado de TSC1 ou TSC2 exige protocolos abrangentes: ressonância magnética cerebral a cada 1-3 anos para monitorizar o desenvolvimento de SEGA (os SEGA causam hidrocefalia e requerem intervenção); imagiologia renal a cada 1-3 anos para avaliação de angiomiolipomas e doença quística; e ecocardiografia cardíaca na infância. O everolimus (Votubia), um inibidor da mTOR aprovado pela FDA, atua diretamente sobre a consequência molecular da perda de TSC, reduzindo os SEGA e os angiomiolipomas e melhorando os resultados a longo prazo. Trata-se de um dos exemplos mais bem-sucedidos de passagem do gene ao medicamento em doenças raras.

As mutações em TSC2 causam uma doença mais grave, com início mais precoce das crises e maior carga tumoral; as mutações em TSC1 tipicamente produzem fenótipos mais ligeiros, com melhores resultados a longo prazo.

A condição que analisamos

Autossómica dominante

Doença hereditária caracterizada por convulsões, deficiência intelectual, atraso do desenvolvimento e lesões cutâneas e oculares. Os primeiros sinais surgem geralmente na infância, mas, em casos raros, podem só aparecer na segunda ou terceira década de vida.

O que muda com um diagnóstico

Inibidores do mTOR, medicamentos antiepiléticos, imagiologia de vigilância, tratamento cirúrgico das complicações

Genes analisados

Também conhecida como

adenoma sebaceum; adenoma sebaceum syndrome; Bourneville disease; Bourneville syndrome; Bourneville's disease; Bourneville's syndrome; epiloia; TSC; tuberous sclerosis complex; tuberous sclerosis syndrome

Inclui 2 subtipos relacionados ↓
  • tuberous sclerosis 1
  • tuberous sclerosis 2
MONDO:0001734Orphanet 805MedGen 22518

Porquê a sequenciação do genoma completo

Os painéis TSC1/TSC2 são relativamente abrangentes, mas não detetam grandes deleções nem variantes reguladoras. A deteção de variantes de novo pode ser difícil sem a comparação com os progenitores.

As variantes estruturais em TSC1/TSC2 podem escapar à deteção pelos painéis padrão

Embora TSC1 e TSC2 sejam os únicos genes associados à esclerose tuberosa, os painéis direcionados habituais abrangem a maior parte da sequência codificante, mas frequentemente não detetam grandes deleções, variantes intrónicas e alterações em regiões reguladoras. A deteção de variantes de novo pode ser difícil em casos esporádicos se não houver amostras parentais para comparação. Cerca de um terço dos casos de TSC são de novo, e o diagnóstico molecular completo nestes casos pode ser difícil de obter com abordagens baseadas em painéis. A sequenciação do genoma completo assegura uma cobertura completa de TSC1/TSC2 e permite a deteção de grandes variantes estruturais e alterações intrónicas que as abordagens direcionadas não conseguem identificar.

O genótipo prevê a gravidade da doença e orienta a intensidade da vigilância

Uma variante patogénica em TSC2 prevê uma doença significativamente mais agressiva: início mais precoce das crises, maior taxa de deficiência intelectual, maior carga tumoral e desenvolvimento mais precoce de SEGA que requer intervenção com inibidores da mTOR. Uma variante em TSC1 prevê tipicamente uma doença mais ligeira, com início mais tardio das crises e melhores resultados cognitivos. Esta correlação genótipo-fenótipo orienta diretamente os protocolos de vigilância: as famílias com TSC2 requerem uma vigilância por imagiologia cerebral mais intensiva e limiares mais baixos para o início de inibidores da mTOR. A terapêutica com everolimus pode ser iniciada mais cedo em doentes com TSC2 para prevenir a progressão dos SEGA. O rastreio em cascata identifica os familiares de primeiro grau.

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