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Relatório de condições · Neurológico

Malformação Cavernosa Cerebral

O sequenciamento do genoma completo identifica variantes em KRIT1, CCM2 e PDCD10, permitindo protocolos de vigilância por RM e um planeamento neurocirúrgico informado para o senhor ou a senhora e para a sua família.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma malformação vascular do cérebro caracterizada por aglomerados de capilares anormalmente dilatados e de paredes finas.

As malformações cavernosas cerebrais (CCM) são agregados anormais de vasos sanguíneos dilatados no cérebro, com predisposição para hemorragia. As CCM familiares (cerca de 50% dos casos) seguem um padrão de heranca autossómica dominante; os restantes casos envolvem lesões esporádicas isoladas. As CCM manifestam-se por acidente vascular cerebral hemorrágico, convulsões e défices neurológicos progressivos, que vão desde alterações cognitivas ligeiras até incapacidade grave. A taxa de hemorragia nas formas familiares é de aproximadamente 0,7 a 1,1% por lesão por ano. Três genes causam CCM familiares: KRIT1 (que codifica uma proteína de suporte), CCM2 e PDCD10 (morte celular programada 10, uma proteína associada à apoptose). Estas proteínas formam o complexo CCM, que regula a adesão célula-célula endotelial e a função de barreira.

A prevalência das CCM familiares está estimada em 1 em 5.000 a 1 em 10.000 nos americanos de origem hispânica, devido a efeitos de mutações fundadoras. As mutações em KRIT1 explicam cerca de 50% das CCM familiares; CCM2 explica uma minoria; PDCD10 explica cerca de 20%, mas está associada a um fenótipo marcadamente mais grave. De forma crítica, as mutações em PDCD10 associam-se a uma doença significativamente mais agressiva: idade de início mais precoce, maior número de lesões, maior taxa de hemorragia e manifestações adicionais, incluindo escoliose e lesões cutâneas perioral. Cerca de 80% dos portadores de uma variante familiar de CCM desenvolvem lesões detetáveis até à idade adulta. Cerca de 10 a 20% dos casos familiares de CCM permanecem geneticamente não resolvidos, o que sugere a existência de outros genes ainda não descobertos.

Uma variante patogénica em KRIT1, CCM2 ou PDCD10 confirma uma CCM familiar e exige vigilância por RM cerebral de todos os familiares de primeiro grau; cerca de 80% dos portadores desenvolvem lesões detetáveis até à idade adulta. A correlação genótipo-fenótipo é crítica: as famílias positivas para PDCD10 devem esperar uma doença mais agressiva, com início mais precoce, mais lesões, maior risco de hemorragia e manifestações sistémicas adicionais. Estes doentes necessitam de vigilância neurorradiológica mais apertada e de limiares mais baixos para intervenção cirúrgica. As lesões de CCM sintomáticas (as que causam convulsões ou hemorragia) justificam avaliação neurocirúrgica; as lesões superficiais assintomáticas podem ser monitorizadas de forma conservadora. O diagnóstico genético permite o aconselhamento genético e o rastreio em cascata da família, identificando portadores pré-sintomáticos em risco que beneficiam de protocolos de vigilância.

As mutações em PDCD10 causam uma doença significativamente mais agressiva, com início mais precoce, maior carga de lesões, taxas de hemorragia mais elevadas e manifestações sistémicas adicionais, como escoliose e alterações cutâneas perioral.

As 5 doenças que analisamos

Malformação Cavernosa Cerebral 1

Autossómica dominante

Genes analisados

Também conhecida como

CCM; cerebral cavernous malformations; cerebral cavernous malformations-1; familial cerebral cavernous malformation 1

MONDO:0020724OMIM 116860MedGen 237128

Malformação Cavernosa Cerebral 2

Autossómica dominante

Qualquer malformação cavernosa cerebral familiar em que a causa da doença é uma mutação no gene CCM2.

Genes analisados

Também conhecida como

CCM2; CCM2 familial cerebral cavernous malformation; cerebral cavernous malformation type 2; cerebral cavernous malformations 2; familial cerebral cavernous malformation caused by mutation in CCM2

MONDO:0011304OMIM 603284MedGen 400438

Malformação Cavernosa Cerebral 3

Autossómica dominante

Qualquer malformação cavernosa cerebral familiar em que a causa da doença é uma mutação no gene PDCD10.

Genes analisados

Também conhecida como

CCM3; cerebral cavernous malformation type 3; cerebral cavernous malformations 3; familial cerebral cavernous malformation caused by mutation in PDCD10; PDCD10 familial cerebral cavernous malformation

MONDO:0011305OMIM 603285MedGen 355121

Porquê a sequenciação do genoma completo

O teste genético para CCM está subutilizado, apesar do seu elevado valor para a vigilância familiar. 10 a 20% dos casos familiares permanecem geneticamente não resolvidos, o que sugere a existência de outros genes.

O teste genético distingue as CCM familiares das lesões esporádicas, o que é essencial para a vigilância familiar

O teste genético para CCM, que visa os três genes principais, está disponível em painéis genéticos especializados de neurologia, mas muitos centros não o oferecem de forma rotineira, o que resulta num subdiagnóstico significativo da doença familiar. Cerca de 10 a 20% dos casos familiares de CCM permanecem geneticamente não resolvidos, apesar de um teste abrangente, o que sugere a existência de outros genes ainda não descobertos. O teste genético é essencial para distinguir a doença familiar (que exige vigilância dos familiares em risco) de lesões verdadeiramente esporádicas. Um doente com uma variante patogénica implica que cerca de 50% dos familiares de primeiro grau são portadores da variante e devem fazer RM de vigilância. O sequenciamento do genoma completo permite avaliar simultaneamente os três genes principais e potenciais genes novos.

O genótipo prevê a gravidade da doença e a urgência do rastreio familiar

Uma variante patogénica em KRIT1, CCM2 ou PDCD10 confirma uma CCM familiar e exige o rastreio em cascata na família com RM cerebral. A correlação genótipo-fenótipo é crítica: as famílias positivas para PDCD10 devem esperar uma doença significativamente mais agressiva, com início dos sintomas mais precoce, maior carga de lesões e taxas de hemorragia mais elevadas, o que justifica uma vigilância mais intensiva e limiares mais baixos para intervenção cirúrgica. As famílias com KRIT1 e CCM2 apresentam tipicamente cursos da doença mais ligeiros. Cerca de 80% dos portadores desenvolvem lesões detetáveis até à idade adulta. A deteção precoce através da vigilância permite identificar as lesões antes de ocorrer hemorragia, prevenindo eventos neurológicos catastróficos.

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