Leucodistrofia

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Altre leucodistrofie ereditarie

Patologie ereditarie che interessano la sostanza bianca (mielina) del cervello e del midollo spinale e non rientrano in un report dedicato, come la sindrome di Sjogren-Larsson e le leucoencefalopatie mitocondriali e altre leucoencefalopatie rare. La adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X, la malattia di Krabbe, la leucodistrofia metacromatica, la malattia di Canavan, la malattia di Alexander, la sindrome di Pelizaeus-Merzbacher e le leucodistrofie da ipomielinizzazione, la malattia della sostanza bianca evanescente, la MLC, le leucodistrofie ad esordio in età adulta, i disturbi dello spettro di Zellweger, la xantomatosi cerebrotendinea, la sindrome di Aicardi-Goutières e la CADASIL hanno report dedicati.

L'adrenoleucodistrofia legata all'X (X-ALD) è una malattia perossisomiale a trasmissione recessiva legata al cromosoma X, causata da varianti patogenetiche nel gene ABCD1 (ATP-binding cassette subfamily D member 1) localizzato sul cromosoma Xq28, che codifica la proteina dell'adrenoleucodistrofia (ALDP). L'ALDP trasporta gli acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA) all'interno dei perossisomi per la beta-ossidazione; la sua carenza determina l'accumulo di VLCFA nel sistema nervoso e nella corteccia surrenale. La X-ALD è la malattia perossisomiale più comune e colpisce circa 1 maschio su 17.000. Le femmine portatrici possono sviluppare in età adulta un'adrenomieloneuropatia (AMN) — una patologia del midollo spinale a lenta progressione — ma sviluppano raramente la forma cerebrale grave.

Nei maschi la X-ALD si manifesta con un ampio spettro di fenotipi clinici. L'ALD cerebrale infantile (ccALD) — la forma più temuta — si presenta tra i 4 e i 10 anni con cambiamenti comportamentali, declino cognitivo, disturbi visivi e uditivi e un deterioramento neurologico a rapida progressione che conduce allo stato vegetativo e al decesso entro 2-5 anni in assenza di trattamento. L'esordio è imprevedibile: ogni maschio emizigote con una variante patogenetica in ABCD1 ha un rischio cumulativo di sviluppare la ccALD pari a circa il 35-40% nell'arco della vita, più frequentemente durante l'infanzia o la prima adolescenza. L'adrenomieloneuropatia (AMN) — tipica dell'adulto — causa paraparesi spastica lentamente progressiva e neuropatia periferica. L'insufficienza surrenalica (malattia di Addison) si manifesta in circa il 70-80% dei maschi affetti e può rappresentare il primo segno della patologia.

La finestra terapeutica per l'ALD cerebrale è ristretta e strettamente definita dai reperti della RM: il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) e la terapia genica (elivaldogene tavalentivec/Lenti-D, approvata nel 2022) possono arrestare la progressione della malattia, ma solo se le lesioni alla RM sono allo stadio iniziale (punteggio Loes ≤9) e la funzione neurologica è ancora preservata. Una volta insorta una disabilità neurologica significativa, il trapianto non offre più alcun beneficio clinico. Ciò rende fondamentale e urgente una diagnosi precoce: i bambini con varianti patogenetiche in ABCD1 necessitano di un monitoraggio con RM cerebrale ogni 6 mesi dall'età di 4 fino a 12 anni, con avvio immediato alle valutazioni per il trapianto non appena si rilevano le prime alterazioni alla RM. La X-ALD è oggi inclusa nei programmi di screening neonatale di molti Stati. Le parenti di sesso femminile di bambini affetti possono essere identificate come portatrici mediante il test genetico per ABCD1 e ricevere un'adeguata consulenza sul loro rischio del 35-40% di trasmettere la malattia a un figlio maschio.

Nella X-ALD la correlazione genotipo-fenotipo è debole: la medesima variante di ABCD1 può causare l'ALD cerebrale infantile in un membro della famiglia e l'adrenomieloneuropatia in un altro. Poiché il fenotipo clinico non è prevedibile dal genotipo, un monitoraggio costante e scrupoloso è indispensabile per tutti i maschi emizigoti.