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Rapporto sulle condizioni · Neurologico

Sindrome di Dravet

Il sequenziamento dell'intero genoma legge l'intera sequenza del gene SCN1A, rileva varianti mosaico e varianti intronicche profonde che causano la sindrome di Dravet nei pazienti rimasti senza diagnosi genetica e individua le controindicazioni farmacogenomiche che determinano quali farmaci possono e non possono essere usati in sicurezza.

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Informazioni su questo condition

Una grave forma di epilessia a esordio infantile, caratterizzata da crisi frequenti e prolungate, spesso scatenate dalla febbre, e associata a ritardi nello sviluppo.

La sindrome di Dravet (DS), in precedenza nota come epilessia mioclonica severa dell'infanzia (SMEI), è una grave encefalopatia epilettica e dello sviluppo con esordio nel primo anno di vita, tipicamente in un lattante precedentemente sano. La condizione è caratterizzata da crisi febbrili e afebbrili prolungate (spesso cloniche o emiclaniche), successivi tipi di crisi polimorfi (mioclonici, di assenza, focali) e un rallentamento progressivo dello sviluppo che inizia nel secondo anno di vita. La sindrome di Dravet ha una prevalenza nella popolazione di circa 1 su 15.000-22.000 nati e rappresenta circa il 3-8% delle epilessie con esordio nei primi tre anni di vita.

Varianti SCN1A patogeniche o probabilmente patogeniche vengono identificate in circa il 70-85% dei pazienti che soddisfano i criteri diagnostici clinici per la sindrome di Dravet. SCN1A codifica la subunità alfa Nav1.1 dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, essenziale per la funzione degli interneuroni inibitori. La perdita di funzione altera la scarica degli interneuroni GABAergici, producendo disinibizione corticale e ipereccitabilità. Circa il 95% delle varianti SCN1A patogeniche nella sindrome di Dravet è de novo (non ereditata da un genitore). I tipi di variante patogenica includono varianti troncanti (nonsenso, frameshift; circa il 40%), varianti del sito di splicing e varianti missenso (circa il 40%); grandi delezioni o duplicazioni rappresentano circa il 2-3% e richiedono un'analisi del numero di copie per essere rilevate.

Il genotipo SCN1A ha implicazioni farmacogenomiche dirette e vitali. I farmaci antiepilettici che bloccano i canali del sodio (tra cui lamotrigina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina e vigabatrin) peggiorano il controllo delle crisi e possono scatenare un'encefalopatia epilettica nei pazienti SCN1A-positivi, riducendo ulteriormente la funzione di Nav1.1 negli interneuroni inibitori. Questa controindicazione si applica indipendentemente dallo specifico tipo di variante. Trattamenti con evidenze consolidate nella sindrome di Dravet includono acido valproico (valproato), clobazam, topiramato, stiripentolo e (nei pazienti idonei) fenfluramina e cannabidiolo (Epidiolex). Una diagnosi non risolta o erronea significa che potrebbero essere prescritti i farmaci sbagliati nella fase critica in cui la scelta del farmaco incide maggiormente sull'esito evolutivo a lungo termine.

Circa il 15-30% dei pazienti con diagnosi clinica di sindrome di Dravet risulta negativo per SCN1A nei test su pannello standard. Una parte di questi pazienti presenta varianti SCN1A intronicche profonde, mosaico o strutturali, rilevabili con il sequenziamento dell'intero genoma.

La patologia che analizziamo

Autosomica dominante

La sindrome di Dravet è una canalopatia associata a epilessia con esordio nel primo anno di vita, tipicamente tra i 4 e i 5 mesi, caratterizzata da stato di male epilettico e da una varietà di crisi farmacoresistenti spesso indotte dalla febbre, che si manifesta in bambini precedentemente sani e che porta frequentemente a deficit cognitivi e motori. La sindrome di Dravet si differenzia da altre canalopatie solitamente per la presenza di una mutazione nel gene SCN1A.

Cosa cambia con una diagnosi

Acido valproico, clobazam, topiramato, stiripentolo; fenfluramina (Fintepla) e cannabidiolo (Epidiolex) per i casi resistenti ai farmaci; i bloccanti dei canali del sodio (lamotrigina, carbamazepina, oxcarbazepina) sono CONTROINDICATI nei pazienti positivi per SCN1A

Geni analizzati

Conosciuto anche come

Dravet; DS; severe myoclonic epilepsy of infancy; SME; SMEB

MONDO:0100135MedGen 148243

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

I pannelli standard per l'epilessia rilevano le varianti codificanti di SCN1A. Non sono tuttavia in grado di individuare mutazioni a mosaico, varianti di splicing introniche profonde e ampi riarrangiamenti strutturali, che rappresentano una quota clinicamente rilevante dei casi di sindrome di Dravet negativi per SCN1A.

Le varianti a mosaico di SCN1A richiedono una profondità e un'ampiezza di sequenziamento che i pannelli convenzionali non possono offrire

Il mosaicismo somatico, in cui la variante patogenica SCN1A è presente solo in un sottoinsieme di cellule, spiega una parte dei casi clinici di sindrome di Dravet con risultati negativi al pannello. Le varianti mosaico con frequenza allelica del 10-30% possono sfuggire al sequenziamento su pannello standard, la cui sensibilità clinica è ottimizzata per le varianti germinali eterozigoti con frazione allelica di circa il 50%. Studi che utilizzano il sequenziamento profondo dell'intero genoma hanno identificato varianti SCN1A mosaico nel 4-8% dei pazienti con sindrome di Dravet negativi al pannello. Le varianti SCN1A intronicche profonde che creano siti di splicing criptici rappresentano un'ulteriore categoria di varianti patogeniche non visibili con il pannello. Entrambe richiedono l'ampiezza e la profondità del sequenziamento dell'intero genoma per essere rilevate in modo affidabile.

Il risultato relativo a SCN1A determina quali farmaci antiepilettici possano essere prescritti in sicurezza

Nella sindrome di Dravet, la scelta della classe di farmaci non è una questione di ottimizzazione, ma di sicurezza. I bloccanti dei canali del sodio sono controindicati in presenza di perdita di funzione di SCN1A e sono stati documentati casi in cui hanno scatenato un peggioramento delle crisi, stato di male epilettico e, in alcuni casi, un deterioramento encefalopatico acuto. Diverse serie di casi hanno documentato pazienti con sindrome di Dravet che hanno avuto un marcato peggioramento dopo l'inizio di lamotrigina o carbamazepina, prima che fosse stabilita la diagnosi genetica. La conferma di una variante patogenica SCN1A fornisce la base genetica concreta per evitare i bloccanti dei canali del sodio e avviare terapie specifiche per la sindrome di Dravet supportate da evidenze, una decisione che incide in modo immediato sul carico delle crisi e sulla traiettoria dello sviluppo.

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