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Rapporto sulle condizioni · Neurologico

Sindrome miastenica congenita

Il sequenziamento dell'intero genoma analizza tutti i oltre 30 geni della CMS (CHRNE, DOK7, RAPSN, COLQ, AGRN, SCN4A e altri), fornendo la diagnosi specifica per gene che determina se la piridostigmina, il salbutamolo, il 3,4-DAP o la fluoxetina sia il trattamento corretto per Lei.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Un gruppo di malattie ereditarie rare caratterizzate dalla compromissione della trasmissione dei segnali nervosi ai muscoli, che porta a debolezza muscolare e affaticabilità, manifestandosi tipicamente alla nascita o poco dopo.

Le sindromi miasteniche congenite (CMS) sono un gruppo geneticamente eterogeneo di disturbi ereditari della trasmissione alla giunzione neuromuscolare (NMJ), causati da varianti patogenetiche in oltre 30 geni che codificano proteine della giunzione neuromuscolare presinaptiche, della fessura sinaptica e postsinaptiche. A differenza della miastenia gravis (MG) autoimmune, causata da anticorpi contro i recettori dell'acetilcolina (AChR) o la chinasi specifica muscolare (MuSK), la CMS è di origine genetica e si manifesta dalla nascita o nella prima infanzia. La CMS colpisce circa 1 su 100.000 persone ed è spesso erroneamente diagnosticata come miastenia gravis autoimmune sieronegativa.

I sottotipi di CMS sono classificati in base alla sede del difetto della NMJ: presinaptici (CHAT, SYT2), sinaptici (COLQ, LAMB2) e postsinaptici (CHRNE, RAPSN, DOK7, AGRN, SCN4A). La distinzione clinica più importante è che la CMS da DOK7 e la CMS da COLQ peggiorano con gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (piridostigmina/Mestinon), il trattamento standard di prima linea per la MG autoimmune. Somministrare la piridostigmina a un paziente con DOK7 o COLQ sulla base di una diagnosi errata di MG provoca un peggioramento clinico anziché un miglioramento. Il salbutamolo (un agonista β2) è il trattamento di scelta per la CMS da DOK7.

Il trattamento della CMS specifico per gene rappresenta uno degli esempi più chiari di medicina farmacogenomica in neurologia: CHRNE (il gene CMS più comune) risponde a piridostigmina e 3,4-DAP. RAPSN risponde a piridostigmina e salbutamolo. DOK7 richiede il salbutamolo ed è peggiorato dalla piridostigmina. COLQ richiede efedrina o salbutamolo ed è peggiorato dalla piridostigmina. La CMS a canale lento (varianti AChR da guadagno di funzione) risponde a fluoxetina o chinidina. Senza una diagnosi molecolare, il trattamento è empirico, e la scelta empirica sbagliata può causare una crisi respiratoria potenzialmente letale.

La CMS da DOK7 e la CMS da COLQ sono attivamente PEGGIORATE dalla piridostigmina, il trattamento standard di prima linea per la miastenia. La diagnosi errata di MG autoimmune e il trattamento con piridostigmina possono causare insufficienza respiratoria in questi pazienti.

Le 6 patologie che analizziamo

Sindrome miastenica congenita (tutti i tipi)

Termine generico che comprende tutte le sindromi miastteniche congenite, incluse le forme più comuni associate ai geni CHRNE, RAPSN, DOK7 e MUSK.

Cosa cambia con una diagnosi

Molte forme rispondono a farmaci specifici come piridostigmina, salbutamolo o efedrina, e la scelta più adatta dipende dal gene coinvolto.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

CMS; congenital MG; congenital myasthenia; Congenital Myasthenic Syndromes; erb-Goldflam syndrome; myasthenia gravis congenital; myasthenia gravis pseudoparalytica

Sono incluse anche forme specifiche

  • Sindrome miastenica congenita 4

    Autosomica recessiva

    Qualsiasi sindrome miastenica congenita post-sinaptica in cui la causa della malattia è una mutazione nel gene CHRNE.

    CHRNE

  • Sindrome miastenica congenita 8

    Autosomica recessiva

    Qualsiasi sindrome miastenica congenita in cui la causa della malattia è una mutazione nel gene AGRN.

    AGRN

  • Sindrome miastenica congenita 5

    Autosomica recessiva

    Sindrome miastenica congenita causata da mutazioni nel gene COLQ, che codifica il peptide della coda collagenica dell'acetilcolinesterasi. È a trasmissione autosomica recessiva.

    COLQ

  • Sindrome miastenica congenita 6

    Autosomica recessiva

    Sindrome miastenica congenita causata da mutazioni nel gene CHAT, che codifica la colina O-acetiltransferasi. È a trasmissione autosomica recessiva.

    CHAT

  • Sindrome miastenica congenita 1a

    Autosomica dominante

    Qualsiasi sindrome miastenica congenita in cui la causa della malattia è una mutazione nel gene CHRNA1.

    CHRNA1

Include 37 sottotipi correlati ↓
  • congenital myasthenic syndrome 10
  • congenital myasthenic syndrome 11
  • congenital myasthenic syndrome 12
  • congenital myasthenic syndrome 13
  • congenital myasthenic syndrome 14
  • congenital myasthenic syndrome 15
  • congenital myasthenic syndrome 16
  • congenital myasthenic syndrome 17
  • congenital myasthenic syndrome 18
  • congenital myasthenic syndrome 19
  • congenital myasthenic syndrome 1A
  • congenital myasthenic syndrome 20
  • congenital myasthenic syndrome 21
  • congenital myasthenic syndrome 2A
  • congenital myasthenic syndrome 2C
  • congenital myasthenic syndrome 3A
  • congenital myasthenic syndrome 3B
  • congenital myasthenic syndrome 3C
  • congenital myasthenic syndrome 4
  • congenital myasthenic syndrome 4A
  • congenital myasthenic syndrome 4B
  • congenital myasthenic syndrome 4C
  • congenital myasthenic syndrome 5
  • congenital myasthenic syndrome 6
  • congenital myasthenic syndrome 7
  • congenital myasthenic syndrome 8
  • congenital myasthenic syndrome 9
  • congenital myasthenic syndrome with tubular aggregates
  • myasthenia, congenital, refractory to acetylcholinesterase inhibitors
  • myasthenic syndrome, congenital, 1B, fast-channel
  • myasthenic syndrome, congenital, 22
  • myasthenic syndrome, congenital, 23, presynaptic
  • myasthenic syndrome, congenital, 24, presynaptic
  • myasthenic syndrome, congenital, 25, presynaptic
  • myasthenic syndrome, congenital, 7B, presynaptic, autosomal recessive
  • postsynaptic congenital myasthenic syndrome
  • presynaptic congenital myasthenic syndrome
MONDO:0018940Orphanet 590MedGen 155650

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

Il trattamento della CMS dipende interamente dal gene: ciò che cura un gene può essere dannoso per un altro. La diagnosi molecolare non è facoltativa; è la differenza tra il farmaco giusto e quello sbagliato.

Il trattamento sbagliato provoca una crisi respiratoria: i pazienti con DOK7 a cui viene somministrata la piridostigmina peggiorano anziché migliorare

La CMS da DOK7 provoca un'insufficienza della NMJ attraverso un'alterazione della segnalazione agrina-MuSK e del rimodellamento della placca terminale. La piridostigmina, aumentando la concentrazione di acetilcolina su una placca terminale già disfunzionale, aggrava la patologia della NMJ. Diversi case report documentano una decompensazione respiratoria in pazienti con DOK7 trattati con piridostigmina sulla base di una diagnosi errata di MG autoimmune. La diagnosi molecolare di DOK7 comporta l'immediata sospensione della piridostigmina e l'avvio del salbutamolo, con un marcato miglioramento clinico. Questa inversione del trattamento specifica per gene è possibile solo con la diagnosi molecolare.

La CMS è presente dalla nascita ma spesso viene diagnosticata erroneamente per anni: ipotonia neonatale, difficoltà di alimentazione e ptosi dovrebbero far considerare una valutazione della NMJ

La CMS si manifesta tipicamente nell'infanzia con ipotonia, scarsa alimentazione, ptosi e debolezza affaticabile, caratteristiche che si sovrappongono a molte altre condizioni neonatali. La diagnosi viene spesso ritardata per anni perché la debolezza nel lattante viene attribuita alla 'sindrome del bambino floscio', a paralisi cerebrale o a miopatia congenita. Il test per gli anticorpi anti-AChR risulta negativo (poiché la CMS non è autoimmune), e il paziente può essere etichettato come affetto da 'MG sieronegativa' senza ricevere un test genetico. Il WGS eseguito per debolezza neonatale o infantile non spiegata valuta tutti i geni della CMS insieme ad altri geni neuromuscolari, individuando il difetto della NMJ trattabile.

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