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Rapporto sulle condizioni · Neurologico

Via MTOR, malformazioni da megalencefalia e disturbi da overgrowth

Il sequenziamento dell'intero genoma analizza cinque geni della via di crescita, AKT3, MTOR, PIK3CA, PIK3R2 e CCND2, alla ricerca di variazioni che possono causare un cervello ingrandito, differenze nelle pieghe cerebrali e, a volte, un eccessivo accrescimento corporeo.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Un gruppo di condizioni in cui l'iperattività di una via di crescita cellulare causa un cervello di grandi dimensioni, malformazioni cerebrali e, a volte, un iperaccrescimento del corpo. Questo referto analizza i geni AKT3, MTOR, PIK3CA, PIK3R2 e CCND2.

Si tratta di un gruppo di condizioni in cui una iperattività della via di crescita PI3K-AKT-MTOR provoca un cervello di grandi dimensioni, malformazioni delle pieghe cerebrali e, talvolta, un eccessivo accrescimento del corpo. Le caratteristiche comprendono spesso ritardo dello sviluppo ed epilessia. Può verificarsi anche idrocefalo, ovvero un accumulo di liquido nel cervello, e in alcune persone si osservano dita extra delle mani o dei piedi.

Le condizioni sono causate da variazioni in AKT3, MTOR, PIK3CA, PIK3R2 o CCND2, che sono geni di questa via. Nella maggior parte dei casi la variazione insorge de novo in una copia del gene; in alcuni casi le variazioni insorgono dopo il concepimento, così che solo alcune cellule risultano interessate, un quadro definito mosaicismo. Il referto segnala che un mosaicismo di basso livello potrebbe non essere rilevato in un campione di sangue, quindi un risultato negativo non esclude la condizione.

La gestione comprende il monitoraggio con imaging cerebrale per individuare l'idrocefalo, il trattamento dell'epilessia, che talvolta include la chirurgia, e il supporto allo sviluppo. L'alpelisib è approvato per ridurre l'eccessivo accrescimento nell'overgrowth correlato a PIK3CA, ma non si sa se giovi alle caratteristiche cerebrali. Si consiglia una consulenza genetica.

Le 2 patologie che analizziamo

Iperaccrescimento e malformazioni cerebrali dovuti a variazioni dei geni della via MTOR

Causate da variazioni attivanti in AKT3, MTOR, PIK3CA o PIK3R2, geni della via di crescita PI3K-AKT-MTOR. Le variazioni possono insorgere de novo in una copia del gene in ogni cellula, oppure dopo il concepimento, così che solo alcune cellule sono interessate (mosaicismo).

Segni e sintomi

Una testa grande (megalencefalia) o un emisfero cerebrale ingrandito, spesso con polimicrogiria o displasia corticale focale, ritardo dello sviluppo ed epilessia. Le forme correlate a PIK3CA possono causare anche un iperaccrescimento asimmetrico del corpo e malformazioni vascolari. Possono verificarsi anche idrocefalo e dita extra.

Cosa cambia con una diagnosi

La gestione prevede l'imaging cerebrale e il monitoraggio per l'idrocefalo, il trattamento dell'epilessia, che a volte include la chirurgia, e il supporto allo sviluppo. L'alpelisib è approvato per ridurre l'iperaccrescimento nell'iperaccrescimento correlato a PIK3CA, ma non si sa se sia utile per le caratteristiche cerebrali. La maggior parte dei casi insorge de novo, quindi il rischio di ricorrenza è di solito basso, ma è consigliata una consulenza genetica.

Geni analizzati

Sono incluse anche forme specifiche

  • Sindrome da megalencefalia, polimicrogiria, polidattilia e idrocefalo 3 (CCND2)

    Autosomica dominante

    Causata da una variazione in una copia di CCND2, che codifica per la ciclina D2, una proteina che controlla la divisione e la crescita cellulare. Le variazioni di solito insorgono de novo.

    CCND2

Include 15 sottotipi correlati ↓
  • hemimegalencephaly
  • isolated focal cortical dysplasia
  • isolated focal cortical dysplasia type I
  • isolated focal cortical dysplasia type Ia
  • isolated focal cortical dysplasia type Ib
  • isolated focal cortical dysplasia type Ic
  • isolated focal cortical dysplasia type II
  • isolated focal cortical dysplasia type IIa
  • isolated focal cortical dysplasia type IIb
  • macrocephaly-intellectual disability-neurodevelopmental disorder-small thorax syndrome
  • megalencephaly-capillary malformation-polymicrogyria syndrome
  • megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrome 1
  • megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrome 2
  • megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrome 3
  • megalencephaly-polymicrogyria-postaxial polydactyly-hydrocephalus syndrome
MONDO:0100283Fonti: [1][2][3][4]

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

Diversi geni di una stessa via di crescita possono causare queste condizioni, e questo referto ne analizza cinque. La maggior parte dei casi insorge de novo, quindi il rischio per gli eventuali figli futuri è di solito basso.

Geni diversi possono causare caratteristiche simili

Variazioni in AKT3, MTOR, PIK3CA, PIK3R2 o CCND2 possono ciascuna causare una condizione di questo gruppo, e il sequenziamento dell'intero genoma le analizza tutte e cinque nello stesso test. Diversi di questi geni danno caratteristiche cerebrali simili, motivo per cui vengono letti insieme.

Epilessia e imaging cerebrale richiedono un follow-up

Un controllo neurologico regolare monitora e tratta l'epilessia, mentre la risonanza magnetica cerebrale serve a verificare la presenza di idrocefalo. Si raccomanda il supporto allo sviluppo, poiché il ritardo dello sviluppo è frequente in questo gruppo.

Limitazioni

  • Alcune di queste condizioni sono causate da variazioni a mosaico presenti solo in alcune cellule, e talvolta solo nel cervello o nel tessuto interessato. Il mosaicismo a basso livello può non essere rilevato in un campione di sangue, quindi un risultato negativo non esclude la condizione.

Riferimenti

  1. Mirzaa G, 2016. MPPH Syndrome. GeneReviews
  2. Mirzaa G, Graham JM, Keppler-Noreuil K, 2013. PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum. GeneReviews
  3. Rivière JB, Mirzaa GM, O'Roak BJ, Beddaoui M, Alcantara D, Conway RL et al., 2012. De novo germline and postzygotic mutations in AKT3, PIK3R2 and PIK3CA cause a spectrum of related megalencephaly syndromes. Nature genetics
  4. Gerasimenko A, Baldassari S, Baulac S, 2023. mTOR pathway: Insights into an established pathway for brain mosaicism in epilepsy. Neurobiology of disease
  5. CCND2 gene. MedlinePlus Genetics

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