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Rapporto sulle condizioni · Neurologico

CADASIL

Il sequenziamento dell'intero genoma valuta tutti i geni ereditari legati all'ictus e alle malattie cerebrovascolari, fornendo la diagnosi molecolare che cambia la strategia di prevenzione dell'ictus. Tra questi figurano NOTCH3 (CADASIL), COL4A1, COL4A2, HTRA1 (CARASIL) e altri geni della malattia dei piccoli vasi.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Una condizione caratterizzata da una patologia a carico delle arterie cerebrali, che provoca piccole aree di necrosi tissutale (infarti) nelle regioni sottocorticali e un danno diffuso alla sostanza bianca del cervello (leucoencefalopatia).

La CADASIL (arteriopatia cerebrale autosomica dominante con infarti sottocorticali e leucoencefalopatia) è la malattia ereditaria dei piccoli vasi cerebrali più comune, causata da varianti di NOTCH3 che alterano una cisteina. La prevalenza è stimata in 2-5 casi ogni 100.000. La CADASIL si manifesta con emicrania con aura (di solito con esordio tra i 20 e i 30 anni), ictus lacunari ricorrenti (tra i 30 e i 50 anni), alterazioni dell'umore e deterioramento cognitivo vascolare progressivo, che porta a demenza vascolare (tra i 50 e i 60 anni). La condizione è autosomica dominante ma spesso non diagnosticata: molti pazienti con CADASIL hanno ricevuto diagnosi di "SM", "emicrania" o "demenza a esordio precoce".

La gestione della CADASIL differisce in modo sostanziale da quella del tipico ictus ischemico. L'anticoagulazione e la trombolisi possono aumentare il rischio di emorragia intracerebrale nella CADASIL e generalmente vanno EVITATE, in contrasto diretto con le linee guida standard per l'ictus. La terapia antiaggregante viene utilizzata con cautela. Il controllo intensivo della pressione arteriosa è la pietra angolare della prevenzione dell'ictus nella CADASIL. Questa distinzione gestionale è fondamentale: applicare i protocolli standard per l'ictus a un paziente con CADASIL può causare danni. La diagnosi molecolare di NOTCH3 è ciò che determina la gestione specifica della CADASIL.

Altri geni ereditari legati all'ictus includono COL4A1 e COL4A2, a trasmissione autosomica dominante, che causano porencefalia, emorragia intracerebrale e tortuosità delle arteriole retiniche. HTRA1 causa la CARASIL, una condizione autosomica recessiva con alopecia e malattia del disco lombare. Forme monogeniche rare di angiopatia amiloide cerebrale sono causate da APP, CST3 e ITM2B. La malattia di Fabry (GLA) causa sia ictus ischemico sia emorragico attraverso l'accumulo di glicolipidi nell'endotelio vascolare, ed è trattabile con la terapia enzimatica sostitutiva. Identificare la malattia di Fabry come causa di ictus a esordio giovanile è una delle diagnosi genetiche con il maggiore impatto in neurologia dell'ictus.

L'anticoagulazione e la trombolisi possono DANNEGGIARE i pazienti con CADASIL, il contrario della gestione standard dell'ictus. I pazienti con CADASIL non trattati che ricevono i protocolli standard per l'ictus sono esposti a un rischio emorragico aumentato. La diagnosi molecolare previene i danni iatrogeni.

La patologia che analizziamo

Cosa cambia con una diagnosi

CADASIL: controllo rigoroso della pressione arteriosa, evitare anticoagulazione/trombolisi, profilassi dell'emicrania (evitare i triptani), riabilitazione cognitiva; Malattia di Fabry: ERT (agalsidasi), migalastat; COL4A1: controllo della pressione arteriosa, evitare sport di contatto; consulenza genetica

Geni analizzati

Conosciuto anche come

CADASIL; cerebral arteriopathy with subcortical infaracts and leukoencephalopathy; cerebral arteriopathy, autosomal dominant, with subcortical infarcts and leukoencephalopathy

Include 4 sottotipi correlati ↓
  • cerebral arteriopathy, autosomal dominant, with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, type 1
  • cerebral arteriopathy, autosomal dominant, with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, type 2
  • cerebral arteriopathy, autosomal recessive, with subcortical infarcts and leukoencephalopathy 1
  • cerebral arteriopathy, autosomal recessive, with subcortical infarcts and leukoencephalopathy 2
MONDO:0007432MedGen 199687

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

I protocolli standard per l'ictus (anticoagulazione, trombolisi) possono nuocere ai pazienti affetti da CADASIL. La diagnosi molecolare è l'unico strumento che consente di identificare questi pazienti e indirizzarne la gestione verso protocolli specifici per la CADASIL.

La CADASIL viene spesso confusa con la SM: anni di terapie inefficaci per la SM mentre il reale rischio di ictus non viene gestito

La CADASIL produce lesioni della sostanza bianca visibili alla risonanza magnetica che possono soddisfare i criteri diagnostici di McDonald per la SM. I pazienti possono ricevere per anni terapie modificanti la malattia per la SM (interferone, natalizumab), trattamenti che non hanno alcun effetto sulla CADASIL e comportano effetti collaterali significativi. Nel frattempo, gli interventi specifici per la CADASIL (controllo intensivo della pressione arteriosa, evitare l'anticoagulazione) non vengono attuati. Il test per NOTCH3 andrebbe considerato in ogni adulto con malattia della sostanza bianca, emicrania con aura e ictus, in particolare con una storia familiare di trasmissione autosomica dominante.

La malattia di Fabry causa ictus a esordio giovanile ed è TRATTABILE: non diagnosticarla significa non accedere alla terapia enzimatica sostitutiva

Le varianti di GLA che causano la malattia di Fabry producono una malattia cerebrovascolare dei piccoli vasi che porta a ictus, spesso come manifestazione iniziale nei maschi e nelle femmine eterozigoti. La malattia di Fabry è trattabile con la terapia enzimatica sostitutiva (agalsidasi alfa/beta) e con la terapia orale con chaperon (migalastat), interventi che possono prevenire ulteriori ictus. Senza il test molecolare di GLA, la malattia di Fabry non viene mai considerata nell'iter diagnostico per l'ictus. Il WGS valuta GLA insieme a NOTCH3 e a tutti gli altri geni ereditari legati all'ictus.

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