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Rapporto sulle condizioni · Neurologico

Sindrome dell'X fragile

La causa ereditaria più comune di disabilità intellettiva, causata dall'espansione della ripetizione della tripletta CGG nel gene FMR1. Può inoltre manifestarsi con caratteristiche dello spettro autistico e ansia. I portatori di espansioni di minore entità (premutazioni) sono a rischio di FXTAS e menopausa precoce.

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Informazioni su questo condition

La sindrome dell'X fragile (FXS) è la causa ereditaria più comune di disabilità intellettiva e la causa monogenica più comune di disturbo dello spettro autistico. La prevalenza è di circa 1 su 4.000 maschi e 1 su 8.000 femmine. La FXS è causata da un'espansione della ripetizione del trinucleotide CGG nella regione 5' non tradotta del gene FMR1. Gli alleli normali presentano da 5 a 44 ripetizioni; gli alleli di premutazione ne presentano da 55 a 200; gli alleli di mutazione completa ne presentano più di 200, il che innesca l'ipermetilazione e il silenziamento genico. L'ereditarietà è legata al cromosoma X: i maschi affetti presentano in genere sintomi più gravi (disabilità intellettiva, problemi comportamentali, caratteristiche facciali tipiche, macroorchidismo), mentre le femmine affette presentano un fenotipo più variabile e meno grave, a causa dell'inattivazione casuale del cromosoma X.

I portatori di premutazione sono esposti al rischio di condizioni distinte: la sindrome da tremore/atassia associata all'X fragile (FXTAS), una neurodegenerazione progressiva che colpisce principalmente i maschi anziani, e l'insufficienza ovarica primaria associata all'X fragile (FXPOI), che si verifica in circa il 20% delle portatrici di premutazione e incide sulla fertilità. La ripetizione CGG presenta una trasmissione instabile: gli alleli di premutazione (55-200 ripetizioni) si espandono durante la meiosi materna e possono passare a mutazione completa in una sola generazione. La lunghezza della ripetizione materna è correlata al rischio di espansione: le madri con un numero più elevato di ripetizioni hanno una probabilità maggiore di trasmettere una mutazione completa ai figli.

Una diagnosi confermata di mutazione completa del FMR1 consente di accedere a servizi di intervento precoce (logopedia, terapia occupazionale e comportamentale fin dall'infanzia), a una farmacoterapia mirata per l'ansia e il disturbo da deficit di attenzione/iperattività associati, e a una pianificazione scolastica basata sulla gravità della disabilità intellettiva. Consente inoltre il test a cascata nelle parenti di sesso femminile, individuando le portatrici di premutazione a rischio di FXTAS (neurodegenerazione progressiva) e di FXPOI (menopausa precoce che incide sulla pianificazione della fertilità). Il test di screening preconcezionale per la premutazione del FMR1 è ora raccomandato dall'ACOG a tutte le donne che stanno considerando una gravidanza. La consulenza genetica orienta le opzioni di diagnosi prenatale e le decisioni di pianificazione familiare.

La sindrome dell'X fragile presenta due quadri clinici distinti: la mutazione completa (FXS con disabilità intellettiva) e i portatori di premutazione (che possono sviluppare FXTAS o FXPOI senza FXS).

Le 2 patologie che analizziamo

Sindrome dell'X fragile

Dominante legata all'X

Disturbo del neurosviluppo correlato al gene FMR1, causato dall'espansione della ripetizione CGG, caratterizzato da disabilità intellettiva e specifici tratti comportamentali.

Cosa cambia con una diagnosi

Interventi precoci di supporto, logopedia e terapia occupazionale, supporto comportamentale, terapia farmacologica per ansia e ADHD, screening preconcezionale dei portatori, diagnosi prenatale, terapia genica in fase di sviluppo

Geni analizzati

Conosciuto anche come

fra(X) syndrome; fragile 10 mental retardation syndrome; fragile X intellectual disability syndrome; Fragile X syndrome, X-linked dominant; FraX syndrome; FRAXA syndrome; FXS; marker X syndrome; Martin-Bell syndrome; mental retardation, X-linked, associated with Marxq28; X-linked mental retardation and macroorchidism

Include 4 sottotipi correlati ↓
  • fragile X syndrome type 1
  • fragile X syndrome type 2
  • fragile X syndrome type 3
  • symptomatic form of fragile X syndrome in female carrier
MONDO:0010383OMIM 300624Orphanet 908MedGen 8912

Sindrome da tremore/atassia associata alla X fragile (FXTAS)

Una patologia neurodegenerativa a esordio tardivo che colpisce alcuni portatori di una premutazione del gene FMR1, con tremore, atassia e declino cognitivo; interessa più frequentemente gli uomini.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

fragile X tremor/ataxia syndrome; Fragile X tremor/ataxia syndrome, X-linked dominant; FXTAS; FXTAS syndrome

MONDO:0010382OMIM 300623Orphanet 93256MedGen 333403

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

Il sequenziamento standard a lettura corta non è in grado di rilevare l'espansione delle ripetizioni CGG. L'X fragile non viene identificato a meno che non venga eseguito un test specifico.

Il sequenziamento standard del genoma intero (WGS) non è in grado di rilevare le ripetizioni del trinucleotide CGG: l'X fragile non è visibile nella maggior parte dei test genetici

Il sequenziamento standard a lettura corta dell'esoma e del genoma non è tecnicamente in grado di rilevare le espansioni di ripetizioni CGG in FMR1. La natura fortemente ripetitiva di questa regione causa errori di lettura o collassi nel sequenziamento, rendendo l'espansione invisibile alle comuni pipeline bioinformatiche. L'analisi per l'X fragile ha storicamente richiesto metodi molecolari dedicati: quantificazione delle ripetizioni mediante PCR seguita da analisi Southern blot per determinare lo stato di metilazione. Di conseguenza, l'X fragile non viene individuato dai normali pannelli di sequenziamento di nuova generazione (NGS) e nemmeno da molti test genetici 'completi', a meno che non venga richiesta un'indagine specificamente mirata per l'X fragile.

Il test precoce identifica i casi di mutazione completa e i portatori di premutazione, consentendo di prevenire la trasmissione

Una diagnosi confermata di mutazione completa in FMR1 orienta i servizi di intervento precoce (logopedia, terapia occupazionale e comportamentale fin dalla prima infanzia), favorendo uno sviluppo neurologico ottimale grazie a un supporto tempestivo. L'analisi dello stato di portatore nelle parenti identifica le donne con premutazione a rischio di FXTAS (patologia neurodegenerativa progressiva), FXPOI (menopausa precoce con impatto sulla fertilità) e di trasmissione della mutazione completa ai figli. Lo screening preconcezionale per i portatori è oggi raccomandato dall'ACOG per tutte le donne che pianificano una gravidanza. La diagnosi prenatale tramite villocentesi o amniocentesi è disponibile per le gravidanze a rischio. La diagnosi genetica consente inoltre alle famiglie di accedere alla vasta rete di ricerca sull'X fragile e alle terapie emergenti, inclusi gli approcci di terapia genica attualmente in fase di sviluppo.

Limitazioni

  • La sindrome dell'X fragile non può essere identificata mediante il sequenziamento a lettura corta (short-read), che costituisce la nostra offerta standard di sequenziamento dell'intero genoma. Questo referto viene fornito per eventuali correlazioni cliniche di Suo interesse. Scopri di più

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