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Rapporto sulle condizioni · Neurologico

Malattia di Huntington

Il test per la malattia di Huntington mediante sequenziamento dell'intero genoma fornisce una valutazione definitiva dello stato delle ripetizioni CAG, consentendo la pianificazione del proprio futuro, lo screening familiare e l'accesso a terapie emergenti in grado di modificare il decorso della malattia.

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Informazioni su questo condition

Una malattia neurodegenerativa ereditaria causata dall'espansione della ripetizione della tripletta CAG nel gene HTT. Provoca disturbi progressivi del movimento (corea), del pensiero e dell'umore, che insorgono solitamente nella media età adulta.

La malattia di Huntington è un disturbo neurodegenerativo progressivo causato dall'espansione di una ripetizione del trinucleotide CAG nel gene HTT, che codifica per la proteina huntingtina. Circa 2,7 persone ogni 100.000 nel mondo sono portatrici della mutazione, con una prevalenza più elevata nelle popolazioni di discendenza europea (10,6-13,7 ogni 100.000). La malattia si caratterizza per sintomi motori (corea, distonia, parkinsonismo), declino cognitivo progressivo e manifestazioni psichiatriche (depressione, irritabilità, psicosi). L'ereditarietà è autosomica dominante, con penetranza sostanzialmente completa per espansioni di 40 o più ripetizioni CAG. La malattia è invariabilmente progressiva e letale, con una sopravvivenza media di 15-20 anni dall'insorgenza dei sintomi.

Gli alleli HTT normali contengono 10-26 ripetizioni CAG; 27-35 ripetizioni sono classificate come intermedie (instabili durante la meiosi ma non causa di malattia); 36-39 ripetizioni mostrano una penetranza ridotta; ≥40 ripetizioni sono completamente penetranti e causano la malattia. L'età di insorgenza è inversamente correlata alla lunghezza della ripetizione: l'età media di insorgenza è compresa tra 35 e 44 anni nel complesso, ma ripetizioni più lunghe determinano un esordio più precoce. La malattia di Huntington giovanile (esordio prima dei 20 anni, tipicamente con ≥60 ripetizioni) rappresenta il 5-10% dei casi. La trasmissione paterna è associata a una maggiore espansione della ripetizione, a causa dell'instabilità meiotica durante la spermatogenesi, il che spiega perché la forma a esordio giovanile è tipicamente di origine paterna.

Il test predittivo per la malattia di Huntington è uno dei test genetici con le conseguenze più rilevanti in medicina: con ≥40 ripetizioni, il risultato è completamente penetrante e definitivo. Un risultato positivo consente una preparazione psicologica, la pianificazione della vita, incluse le decisioni finanziarie e legali, l'arruolamento in studi clinici su terapie modificanti la malattia (gli oligonucleotidi antisenso che colpiscono la HTT mutata sono in fasi avanzate di sviluppo), una consulenza riproduttiva con opzioni come la diagnosi genetica preimpianto, e un processo decisionale consapevole. Un risultato negativo offre una rassicurazione definitiva ed elimina la necessità di sorveglianza. I familiari a rischio possono ora sottoporsi al test con un adeguato supporto di consulenza genetica.

La patologia che analizziamo

Autosomica dominante

Una malattia neurodegenerativa progressiva causata dall'espansione della ripetizione CAG nel gene HTT, caratterizzata da corea, declino cognitivo e sintomi psichiatrici.

Cosa cambia con una diagnosi

Consulenza genetica e test presintomatici, terapie con oligonucleotidi antisenso, farmaci dopaminergici e psichiatrici, studi clinici di neuroprotezione, consulenza riproduttiva

Geni analizzati

Conosciuto anche come

HD; Huntington chorea; Huntington's chorea; Huntington's Disease

Include 2 sottotipi correlati ↓
  • juvenile Huntington disease
  • Westphal disease
MONDO:0007739OMIM 143100Orphanet 399MedGen 5654

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

I test standard per le ripetizioni CAG sono affidabili, ma il WGS con analisi mirata delle ripetizioni fornisce un conteggio esatto e rileva l'eventuale variabilità somatica.

La precisione nel conteggio delle ripetizioni è importante, soprattutto negli intervalli critici

Il test per la malattia di Huntington è in linea di principio semplice: il dosaggio delle ripetizioni CAG è una metodica consolidata. Tuttavia, i pannelli di sequenziamento a letture corte standard e alcune pipeline di WGS potrebbero non determinare con precisione il numero di ripetizioni CAG, in particolare negli intervalli intermedi e a penetranza ridotta, dove conteggi precisi hanno implicazioni cliniche enormi. La differenza tra 35 ripetizioni (nessuna malattia) e 40 ripetizioni (malattia certa) è decisiva. Il mosaicismo somatico nella lunghezza delle ripetizioni nei diversi tessuti è ormai riconosciuto come clinicamente rilevante, ma non viene rilevato dal solo test su sangue. La capacità di WGS a letture lunghe o un'analisi specifica delle ripetizioni possono fornire una determinazione precisa della lunghezza delle ripetizioni, rilevare l'instabilità somatica e identificare varianti modificatrici in altri geni (geni di riparazione del DNA) che influenzano l'età di insorgenza.

Conoscere il proprio stato genetico consente l'accesso a sperimentazioni cliniche e agevola la pianificazione personale

Un test positivo per la malattia di Huntington è definitivo: con ≥40 ripetizioni, la malattia è sostanzialmente certa. Questa definitività consente di accedere a opzioni prima non disponibili: l'arruolamento in studi clinici su terapie modificanti la malattia (gli oligonucleotidi antisenso come il tominersen sono in fase di sviluppo avanzato), la consulenza riproduttiva con diagnosi genetica preimpianto (PGT-M) per prevenire la trasmissione, la pianificazione finanziaria e legale finché la funzione cognitiva resta integra, e la preparazione psicologica con un supporto adeguato. Un risultato negativo offre una rassicurazione definitiva. I familiari possono sottoporsi al test con fiducia nel risultato.

Limitazioni

  • La malattia di Huntington non può essere identificata mediante il sequenziamento a letture corte (short-read), il nostro servizio standard di sequenziamento dell'intero genoma. Il presente referto viene fornito per eventuali correlazioni cliniche rilevanti. Scopri di più

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