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Rapporto sulle condizioni · Neurologico

Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA)

La sequenziazione dell'intero genoma valuta tutti i geni noti della SLA (SOD1, C9orf72, FUS, TARDBP, ANG, OPTN, VCP e altri), inclusa l'espansione della ripetizione esanucleotidica di C9orf72 che i pannelli di sequenziamento standard non rilevano.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Una malattia neurodegenerativa progressiva dei motoneuroni, che causa debolezza muscolare, difficoltà a parlare e a deglutire, e infine insufficienza respiratoria. Circa il 10% dei casi è ereditario, spesso legato ai geni C9orf72, SOD1, TARDBP o FUS.

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA, malattia del motoneurone) causa la degenerazione progressiva dei motoneuroni superiori e inferiori, provocando debolezza, atrofia, fascicolazioni, spasticità e, infine, insufficienza respiratoria. La SLA colpisce circa 2 persone ogni 100.000 all'anno. Circa il 5-10% dei casi di SLA è familiare (SLA familiare, fALS) con cause genetiche identificabili, e un ulteriore 5-10% dei casi apparentemente sporadici presenta varianti patogeniche rilevabili con il test genetico. Le cause genetiche più comuni sono l'espansione della ripetizione esanucleotidica GGGGCC di C9orf72 (circa il 40% della fALS e circa il 7% della SLA sporadica) e le varianti patogeniche di SOD1 (circa il 20% della fALS e circa l'1-2% della SLA sporadica).

L'espansione della ripetizione esanucleotidica GGGGCC di C9orf72 nella regione cromosomica 9p21.2 è la causa genetica più comune sia della SLA sia della demenza frontotemporale (FTD). Gli alleli normali contengono da 2 a 23 ripetizioni; le espansioni patogeniche contengono da centinaia a migliaia di ripetizioni. L'espansione di C9orf72 causa uno spettro combinato SLA-FTD: i pazienti possono presentarsi con SLA pura, FTD pura o forma mista SLA-FTD. Questa scoperta ha unificato due malattie neurodegenerative precedentemente distinte sotto un'unica eziologia genetica. Sono in corso studi con oligonucleotidi antisenso (ASO) mirati all'espansione di C9orf72.

Tofersen (Qalsody), un oligonucleotide antisenso somministrato per via intratecale che agisce sull'mRNA di SOD1, ha ottenuto nel 2023 l'approvazione accelerata dalla FDA, prima terapia genica specifica per una qualsiasi forma di SLA. Tofersen riduce la proteina SOD1 e la catena leggera dei neurofilamenti (un biomarcatore di danno neuronale) nei pazienti con SLA da SOD1. Lo studio ATLAS sta valutando tofersen in portatori presintomatici di SOD1, potenzialmente la prima terapia preventiva per la SLA. Ulteriori terapie geniche specifiche in sviluppo includono ASO per C9orf72 e per la SLA da FUS. Il test genetico è ormai uno standard di cura per tutti i pazienti con SLA, non solo per quelli con storia familiare.

Tofersen (Qalsody, FDA 2023) è la prima terapia genica specifica per la SLA, ma funziona solo per la SLA da SOD1 (circa il 2% di tutti i casi di SLA). Senza la conferma molecolare di SOD1, i pazienti non possono accedere a questo trattamento. Il test genetico di TUTTI i pazienti con SLA è ormai raccomandato.

La patologia che analizziamo

Sclerosi laterale amiotrofica

Una malattia neurodegenerativa dei motoneuroni superiori e inferiori, che si manifesta in forma sporadica e familiare.

Cosa cambia con una diagnosi

Tofersen (Qalsody, FDA 2023) per la SLA correlata a SOD1; sperimentazioni cliniche con ASO per C9orf72 e FUS; riluzolo; edaravone; AMX0035 (fenilbutirrato di sodio-taurursodiolo); presa in carico multidisciplinare presso centri SLA specializzati; supporto respiratorio; consulenza genetica per i familiari

Geni analizzati

Conosciuto anche come

ALS; Charcot disease; Lou Gehrig disease

Include 38 sottotipi correlati ↓
  • adult progressive spinal muscular atrophy, Aran Duchenne type
  • amyotrophic lateral sclerosis 26 with or without frontotemporal dementia
  • amyotrophic lateral sclerosis 27, juvenile
  • amyotrophic lateral sclerosis 28
  • amyotrophic lateral sclerosis type 1
  • amyotrophic lateral sclerosis type 10
  • amyotrophic lateral sclerosis type 11
  • amyotrophic lateral sclerosis type 12
  • amyotrophic lateral sclerosis type 15
  • amyotrophic lateral sclerosis type 16
  • amyotrophic lateral sclerosis type 18
  • amyotrophic lateral sclerosis type 19
  • amyotrophic lateral sclerosis type 2, juvenile
  • amyotrophic lateral sclerosis type 20
  • amyotrophic lateral sclerosis type 21
  • amyotrophic lateral sclerosis type 22
  • amyotrophic lateral sclerosis type 23
  • amyotrophic lateral sclerosis type 3
  • amyotrophic lateral sclerosis type 4
  • amyotrophic lateral sclerosis type 5
  • amyotrophic lateral sclerosis type 6
  • amyotrophic lateral sclerosis type 7
  • amyotrophic lateral sclerosis type 8
  • amyotrophic lateral sclerosis type 9
  • amyotrophic lateral sclerosis with polyglucosan bodies
  • familial amyotrophic lateral sclerosis
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 1
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 2
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 3
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 4
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 5
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 6
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 7
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 8
  • juvenile amyotrophic lateral sclerosis
  • juvenile amyotrophic lateral sclerosis with dementia
  • progressive muscular atrophy
  • sporadic amyotrophic lateral sclerosis
MONDO:0004976Orphanet 803MedGen 274

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

Il test genetico per la SLA è ormai uno standard di cura, non solo per i casi con storia familiare. Le terapie geniche specifiche (tofersen per SOD1, ASO per C9orf72 in fase di studio) richiedono una conferma molecolare. La WGS è l'unico test che valuta tutti i geni della SLA, incluse le espansioni di ripetizioni.

Tofersen per la SLA da SOD1 e lo studio ATLAS di prevenzione presintomatica: è richiesta la conferma molecolare di SOD1

Tofersen agisce specificamente sull'mRNA di SOD1 ed è efficace solo nella SLA da SOD1. Lo studio ATLAS sta arruolando portatori presintomatici di SOD1 per stabilire se il trattamento precoce con tofersen previene l'insorgenza della SLA, potenzialmente la prima terapia preventiva per una malattia neurodegenerativa. I familiari dei pazienti con SLA da SOD1 che portano la variante possono arruolarsi in ATLAS prima della comparsa dei sintomi. Senza il test molecolare di SOD1 sul probando, i familiari a rischio restano non identificati e non possono accedere all'intervento presintomatico.

L'espansione di C9orf72 causa sia SLA sia FTD, spiegando le famiglie con "SLA e demenza" che i pannelli standard per la SLA non rilevano

L'espansione della ripetizione esanucleotidica di C9orf72 è la singola causa genetica più comune sia della SLA familiare sia della FTD familiare. Nelle famiglie alcuni membri possono presentare SLA e altri FTD, uno schema rimasto inspiegato prima della scoperta di C9orf72. I pannelli genici standard per la SLA possono non rilevare le espansioni di ripetizioni (che richiedono test specifici). La WGS rileva sia le varianti di sequenza sia le espansioni di ripetizioni lungo l'intero genoma, identificando l'espansione di C9orf72 insieme a tutti gli altri geni della SLA in un unico test completo.

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