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Rapporto sulle condizioni · Neurologico

Neurofibromatosi di tipo 1

Il sequenziamento dell'intero genoma identifica le varianti di NF1, consentendo di stabilire una correlazione genotipo-fenotipo, valutare l'idoneità terapeutica e definire il percorso di salute per Lei e la Sua famiglia.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Una sindrome neoplastica ereditaria caratterizzata dallo sviluppo di tumori nel sistema nervoso. In genere si riconoscono 3 forme principali, ma esistono altre varianti dall'eziologia incerta.

La neurofibromatosi di tipo 1 è causata da varianti patogene ereditarie del gene NF1, un gene di grandi dimensioni (350 kb, 60 esoni) che codifica per la neurofibromina, un regolatore della via di segnalazione RAS. RAS controlla la crescita, la proliferazione e il differenziamento cellulare. La neurofibromina agisce normalmente da freno sulla segnalazione RAS; le varianti patogene di NF1 eliminano questo freno, consentendo un'attivazione costitutiva di RAS. Ne risulta la formazione di tumori diffusi, tra cui macchie caffè e latte, neurofibromi cutanei e sottocutanei, gliomi delle vie ottiche, neurofibromi plessiformi e tumori maligni della guaina dei nervi periferici (MPNST). La penetranza è praticamente completa (il 100% dei portatori di NF1 presenta alcune caratteristiche cliniche), mentre l'espressività è molto variabile, a volte in modo marcato anche all'interno della stessa famiglia.

La neurofibromatosi di tipo 1 colpisce circa 1 persona su 3.000 nel mondo, rendendola una delle malattie genetiche autosomiche dominanti più comuni. Circa il 50% dei casi è dovuto a varianti de novo, in assenza di storia familiare. Sono state catalogate oltre 3.000 varianti patogene distinte lungo il gene NF1, senza hotspot mutazionali: le mutazioni patogene sono distribuite lungo tutta la regione codificante. Le varianti di NF1 comprendono diversi tipi di mutazione: mutazioni puntiformi, piccole inserzioni/delezioni, varianti del sito di splicing, grandi delezioni (incluse le microdelezioni dell'intero gene, che producono un fenotipo più grave) e riarrangiamenti complessi. Questa estrema eterogeneità rende l'interpretazione difficile senza un'attenta valutazione genetica.

L'identificazione della specifica variante di NF1 ha implicazioni mediche immediate. Le delezioni dell'intero gene predicono una malattia più grave, inclusi un rischio più elevato di MPNST e di disabilità intellettiva, consentendo una sorveglianza accelerata in questi portatori a rischio più alto. Una diagnosi confermata di NF1 rende eleggibili alla terapia con inibitori di MEK (selumetinib), approvata dalla FDA specificamente per i neurofibromi plessiformi non operabili, che agisce direttamente sulla disregolazione della via RAS causata dalla perdita di NF1. La conferma genetica consente il test a cascata nei familiari a rischio e la diagnosi genetica prenatale/preimpianto a fini di pianificazione familiare.

La correlazione genotipo-fenotipo di NF1 è forte: le delezioni dell'intero gene predicono una malattia più grave e un rischio più elevato di MPNST, che richiede una sorveglianza intensificata rispetto ai portatori di mutazioni puntiformi.

La patologia che analizziamo

Autosomica dominante

Una sindrome neoplastica ereditaria caratterizzata dallo sviluppo di tumori nel sistema nervoso. In genere si riconoscono 3 forme principali, ma esistono altre varianti dall'eziologia incerta.

Cosa cambia con una diagnosi

Correlazione genotipo-fenotipo, terapia con inibitori di MEK per neurofibromi plessiformi inoperabili, sorveglianza oncologica, test a cascata

Geni analizzati

Conosciuto anche come

neurofibromatosis syndrome

Include 13 sottotipi correlati ↓
  • 22q-related schwannomatosis
  • chromosome 17q11.2 deletion syndrome, 1.4Mb
  • LZTR1-related schwannomatosis
  • neurofibromatosis type 1
  • neurofibromatosis type 1 due to NF1 mutation or intragenic deletion
  • neurofibromatosis-Noonan syndrome
  • neurofibromatosis, familial spinal
  • neurofibromatosis, type III, mixed central and peripheral
  • neurofibromatosis, type IV, of Riccardi
  • NF2-related schwannomatosis
  • schwannomatosis
  • SMARCB1-related schwannomatosis
  • Watson syndrome
MONDO:0021061MedGen 58149

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

Il gene NF1 è notoriamente difficile da sequenziare. I pannelli standard non rilevano le delezioni dell'intero gene, i riarrangiamenti complessi e le varianti a mosaico, che rappresentano circa il 5% dei casi di NF1.

Il sequenziamento di NF1 è reso complesso da pseudogeni e varianti strutturali

Il gene NF1 è eccezionalmente grande e difficile da sequenziare con precisione. Contiene numerosi segmenti pseudogenici su altri cromosomi, che complicano il sequenziamento standard a letture corte. Circa il 5% dei portatori di NF1 presenta delezioni dell'intero gene (perdita completa dell'intero locus NF1), che richiedono un'analisi specializzata del numero di copie, non fornita dal sequenziamento mirato standard. Le varianti a mosaico di NF1, presenti solo in una frazione delle cellule del sangue, sfuggono alla profondità di sequenziamento standard. Il sequenziamento dell'intero genoma garantisce una copertura completa, comprese le regioni soggette a pseudogeni, e rileva le varianti strutturali e le varianti a mosaico che i pannelli mirati non individuano.

La tipologia di variante in NF1 determina la gravità della malattia e l'idoneità al trattamento

La conferma genetica di NF1 consente una consulenza genotipo-fenotipo: i portatori di delezioni dell'intero gene dovrebbero aspettarsi una malattia più grave, un rischio più elevato di MPNST e una possibile disabilità intellettiva, che richiedono una sorveglianza tumorale più intensiva. Tutti i portatori di NF1 con neurofibromi plessiformi non operabili sono ora eleggibili per il selumetinib (Koselugo), un inibitore di MEK approvato dalla FDA che agisce direttamente sulla via RAS patologicamente attivata dalla perdita di NF1. Un risultato genetico consente il test a cascata nella famiglia, la consulenza prenatale e una pianificazione informata della transizione verso l'età adulta.

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