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Rapporto sulle condizioni · Neurologico

Complesso della sclerosi tuberosa

La sequenziazione dell'intero genoma identifica varianti di TSC1 e TSC2, consentendo una terapia precoce con inibitori di mTOR e una sorveglianza specifica per organo, calibrata sul Suo profilo genetico.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Malattia ereditaria caratterizzata da crisi convulsive, disabilità intellettiva, ritardo dello sviluppo e lesioni cutanee e oculari. I primi segni compaiono generalmente durante l'infanzia, ma in rari casi possono manifestarsi solo nel corso del secondo o terzo decennio di vita.

Il complesso della sclerosi tuberosa (TSC) è una malattia autosomica dominante che colpisce circa 1 su 6.000 a 1 su 10.000 individui, causata da mutazioni in TSC1 o TSC2. Questi geni codificano proteine che regolano la via di segnalazione del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR), un regolatore principale della crescita cellulare. Le varianti TSC1 o TSC2 con perdita di funzione causano un'iperattivazione di mTOR, che favorisce una crescita cellulare eccessiva e la formazione di tumori benigni in tutto il corpo. La TSC si manifesta con tuberi corticali nel cervello, astrocitomi a cellule giganti subependimali (SEGA), angiomiolipomi nei reni, manifestazioni cutanee (macchie ipomelaniche, angiofibromi) e linfangioleiomiomatosi nei polmoni.

Le manifestazioni neurologiche costituiscono la parte maggiore del carico della malattia TSC: circa l'80-90% dei pazienti sviluppa epilessia, spesso con esordio delle crisi in età infantile. Il ritardo dello sviluppo e la disabilità intellettiva si presentano in modo variabile. Il disturbo dello spettro autistico è frequente. Circa il 33% dei casi di TSC deriva da mutazioni de novo. In modo rilevante, le mutazioni di TSC2 sono responsabili di circa il 70% dei casi e sono associate a un fenotipo di malattia significativamente più grave: esordio delle crisi più precoce, tassi più elevati di disabilità intellettiva e maggiore carico tumorale. Le mutazioni di TSC1 (circa il 30% dei casi) producono in genere fenotipi più lievi, con esordio delle crisi più tardivo ed esiti cognitivi migliori. Sono state identificate oltre 1.000 varianti distinte di TSC1/TSC2.

La correlazione genotipo-fenotipo orienta l'intensità della sorveglianza e la consulenza prognostica. Le famiglie con varianti di TSC2 devono aspettarsi una malattia più aggressiva, che richiede una sorveglianza intensiva del cervello e dei reni. Una diagnosi confermata di TSC1 o TSC2 richiede protocolli completi: risonanza magnetica cerebrale ogni 1-3 anni per monitorare lo sviluppo di SEGA (i SEGA causano idrocefalia e richiedono un intervento); imaging renale ogni 1-3 anni per valutare angiomiolipomi e malattia cistica; ed ecocardiografia nell'infanzia. Everolimus (Votubia), un inibitore di mTOR approvato dalla FDA, agisce direttamente sulla conseguenza molecolare della perdita di TSC, riducendo le dimensioni di SEGA e angiomiolipomi e migliorando gli esiti a lungo termine. Questo rappresenta uno degli esempi di maggior successo di percorso dal gene al farmaco nelle malattie rare.

Le mutazioni di TSC2 causano una malattia più grave, con esordio delle crisi più precoce e maggiore carico tumorale; le mutazioni di TSC1 producono in genere fenotipi più lievi, con esiti a lungo termine migliori.

La patologia che analizziamo

Autosomica dominante

Malattia ereditaria caratterizzata da crisi convulsive, disabilità intellettiva, ritardo dello sviluppo e lesioni cutanee e oculari. I primi segni compaiono generalmente durante l'infanzia, ma in rari casi possono manifestarsi solo nel corso del secondo o terzo decennio di vita.

Cosa cambia con una diagnosi

Inibitori di mTOR, farmaci antiepilettici, diagnostica per immagini di sorveglianza, gestione chirurgica delle complicanze

Geni analizzati

Conosciuto anche come

adenoma sebaceum; adenoma sebaceum syndrome; Bourneville disease; Bourneville syndrome; Bourneville's disease; Bourneville's syndrome; epiloia; TSC; tuberous sclerosis complex; tuberous sclerosis syndrome

Include 2 sottotipi correlati ↓
  • tuberous sclerosis 1
  • tuberous sclerosis 2
MONDO:0001734Orphanet 805MedGen 22518

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

I pannelli per TSC1/TSC2 sono relativamente completi, ma non rilevano grandi delezioni e varianti regolatorie. L'identificazione di mutazioni de novo può risultare difficile senza il confronto con i campioni dei genitori.

Le varianti strutturali in TSC1/TSC2 possono sfuggire all'identificazione mediante pannelli standard

Sebbene TSC1 e TSC2 siano gli unici geni associati alla sclerosi tuberosa, i pannelli mirati standard analizzano la maggior parte delle sequenze codificanti ma spesso non rilevano grandi delezioni, varianti introniche e alterazioni delle regioni regolatorie. L'identificazione delle varianti de novo può essere complessa nei casi sporadici qualora non siano disponibili i campioni dei genitori per il confronto. Circa un terzo dei casi di TSC è costituito da mutazioni de novo, e in questi casi una diagnosi molecolare completa può risultare difficile mediante approcci basati su pannelli genetici. Il sequenziamento dell'intero genoma offre una copertura completa di TSC1/TSC2 e permette di individuare grandi varianti strutturali e alterazioni introniche che i test mirati non riescono a rilevare.

Il genotipo predice la gravità della malattia e guida l'intensità della sorveglianza

Una variante patogenica di TSC2 predice una malattia significativamente più aggressiva: esordio delle crisi più precoce, tassi più elevati di disabilità intellettiva, maggiore carico tumorale e sviluppo più precoce di SEGA che richiedono un intervento con inibitori di mTOR. Una variante di TSC1 predice in genere una malattia più lieve, con esordio delle crisi più tardivo ed esiti cognitivi migliori. Questa correlazione genotipo-fenotipo orienta direttamente i protocolli di sorveglianza: le famiglie con TSC2 richiedono una sorveglianza mediante imaging cerebrale più intensiva e soglie più basse per l'avvio di inibitori di mTOR. La terapia con everolimus può essere avviata prima nei pazienti con TSC2 per prevenire la progressione dei SEGA. Lo screening a cascata nei familiari di primo grado consente di identificarli.

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