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Rapporto sulle condizioni · Neurologico

Adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X (ALD)

Il sequenziamento dell'intero genoma identifica le varianti patogene di ABCD1, consentendo l'arruolamento per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche o per la terapia genica prima che si manifestino le alterazioni alla risonanza magnetica che definiscono la stretta finestra terapeutica.

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Informazioni su questo condition

Una patologia ereditaria perossisomiale causata da alterazioni del gene ABCD1, in cui si accumulano acidi grassi a catena molto lunga nel cervello, nel midollo spinale e nelle ghiandole surrenali. Comprende la forma cerebrale infantile (ALD cerebrale infantile), l'adrenomieloneuropatia e l'insufficienza surrenalica, ed è inclusa nello screening neonatale in molti Paesi.

L'adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X (X-ALD) è una patologia perossisomiale legata al cromosoma X causata da varianti patogene in ABCD1 (membro 1 della sottofamiglia D delle cassette di legame all'ATP) sul cromosoma Xq28, che codifica per la proteina adrenoleucodistrofica (ALDP). L'ALDP trasporta gli acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA) nei perossisomi per la beta-ossidazione; la sua carenza porta all'accumulo di VLCFA nel sistema nervoso e nella corteccia surrenale. La X-ALD è la patologia perossisomiale più comune, con una frequenza di circa 1 su 17.000 maschi. Le portatrici femminili possono sviluppare in età adulta l'adrenomieloneuropatia (AMN), una malattia del midollo spinale a lenta progressione, ma raramente sviluppano la forma cerebrale grave.

La X-ALD si manifesta nei maschi con uno spettro di fenotipi clinici. L'ALD cerebrale infantile (ccALD), la forma più temuta, si presenta tra i 4 e i 10 anni con alterazioni del comportamento, declino cognitivo, disturbi visivi e uditivi e un rapido deterioramento neurologico che porta a uno stato vegetativo e alla morte entro 2-5 anni in assenza di trattamento. L'esordio è imprevedibile: qualsiasi maschio emizigote con una variante patogena di ABCD1 ha circa il 35-40% di rischio nell'arco della vita di sviluppare la ccALD, con esordio più spesso nell'infanzia o nella prima adolescenza. L'adrenomieloneuropatia (AMN), in età adulta, provoca una paraparesi spastica a lenta progressione e una neuropatia periferica. L'insufficienza surrenalica (malattia di Addison) si verifica in circa il 70-80% dei maschi affetti e può costituire la prima manifestazione.

La finestra terapeutica per l'ALD cerebrale è stretta e definita dalla risonanza magnetica: il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) e la terapia genica (elivaldogene tavalentivec/Lenti-D, approvata nel 2022) arrestano la progressione della malattia, ma solo quando le lesioni alla risonanza magnetica sono precoci (punteggio Loes ≤9) e la funzione neurologica è conservata. Una volta sviluppata una disabilità neurologica significativa, il trapianto non offre alcun beneficio. Ne deriva un'intensa urgenza di identificazione precoce: i ragazzi con varianti patogene di ABCD1 necessitano di una sorveglianza con risonanza magnetica cerebrale ogni 6 mesi dai 4 ai 12 anni, con invio immediato al trapianto quando vengono rilevate alterazioni precoci alla risonanza. La X-ALD è ora inclusa nei programmi di screening neonatale in molti Stati degli Stati Uniti. Le parenti portatrici di maschi affetti possono essere identificate mediante il test di ABCD1 e ricevere una consulenza sul loro rischio del 35-40% di avere un figlio affetto.

La correlazione genotipo-fenotipo nella X-ALD è scarsa: la stessa variante di ABCD1 può causare la ALD cerebrale infantile in un familiare e l'adrenomieloneuropatia in un altro. Il fenotipo non può essere predetto dal genotipo, per cui la sorveglianza continua è essenziale per tutti i maschi emizigoti.

La patologia che analizziamo

Adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X (inclusa l'adrenomieloneuropatia)

Recessiva legata all'X

Le alterazioni di ABCD1 causano un ventaglio di quadri clinici nei maschi, dall'insufficienza surrenalica e dalla malattia del midollo spinale a lenta progressione (adrenomieloneuropatia) fino alla forma cerebrale a rapida progressione in età infantile; molte portatrici femminili sviluppano in età adulta sintomi midollari più lievi.

Cosa cambia con una diagnosi

Ai ragazzi con un'alterazione di ABCD1 vengono proposte risonanze magnetiche cerebrali e esami surrenalici periodici, così da poter valutare il trapianto di cellule staminali o la terapia genica finché la malattia cerebrale è ancora in fase iniziale, e da poter trattare l'insufficienza surrenalica.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

ABCD1 deficiency; X-Linked Adrenoleukodystrophy; adrenoleukodystrophy, X-linked recessive; adrenomyeloneuropathy, adult; adrenomyeloneuropathy, adult, X-linked recessive; ALD; Bronze-Schilder disease; diffuse cerebral sclerosis of Schilder; Siemerling-Creutzfeldt disease; X-ALD; X-linked ALD

Include 3 sottotipi correlati ↓
  • adrenomyeloneuropathy
  • isolated adrenal insufficiency
  • X-linked cerebral adrenoleukodystrophy
MONDO:0018544OMIM 300100Orphanet 43MedGen 57667

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

ABCD1 presenta oltre 900 varianti patogene documentate senza un hotspot, pertanto è necessario il sequenziamento completo del gene. La misurazione dei VLCFA plasmatici nello screening neonatale richiede la conferma con il sequenziamento di ABCD1, che è garantito dal sequenziamento dell'intero genoma.

Esistono oltre 900 varianti di ABCD1 senza un hotspot: solo il sequenziamento completo del gene le rileva tutte

A differenza dei geni con un numero ridotto di varianti ricorrenti comuni, ABCD1 presenta oltre 900 varianti patogene distinte distribuite lungo tutto il gene, senza un singolo hotspot che rappresenti più di qualche percento dei casi. Questa distribuzione di varianti private significa che un pannello limitato di ABCD1 avrebbe una sensibilità inaccettabilmente bassa. I programmi di screening neonatale che rilevano VLCFA elevati su campione di sangue essiccato su carta richiedono una conferma mediante test molecolare di ABCD1 per confermare la diagnosi e identificare la specifica variante patogena per il test a cascata nei familiari. Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce la sequenza completa di ABCD1, che copre tutti i 10 esoni e le regioni introniche fiancheggianti, con contestuale analisi delle varianti di numero di copie.

Il test a cascata dei maschi familiari a rischio deve avvenire prima dell'apertura della finestra di sorveglianza con risonanza magnetica

Quando a un ragazzo viene diagnosticata la X-ALD, sua madre è una portatrice obbligata. I suoi altri figli maschi, i fratelli del paziente, hanno ciascuno una probabilità del 50% di essere emizigoti per la variante di ABCD1. Se un fratello non identificato raggiunge i 4 anni senza una conferma di ABCD1, entra nella finestra di rischio per l'ALD cerebrale infantile senza la sorveglianza con risonanza magnetica che rileverebbe le lesioni precoci quando un trattamento curativo è ancora possibile. Il test a cascata di ABCD1 su tutti i maschi familiari a rischio, utilizzando la specifica variante familiare identificata con il sequenziamento dell'intero genoma, consente a tutti i ragazzi di entrare nel protocollo di sorveglianza prima dell'inizio della finestra di esordio, offrendo la massima opportunità di intervento curativo.

Limitazioni

  • Alcune parti di ABCD1 hanno copie molto simili altrove nel genoma, il che può rendere alcune varianti più difficili da mappare e chiamare con il sequenziamento a letture corte. I risultati in queste regioni possono richiedere la conferma con un metodo mirato.

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