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Informe de afecciones · Neurológico

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

La secuenciación del genoma completo evalúa todos los genes conocidos de la ELA (SOD1, C9orf72, FUS, TARDBP, ANG, OPTN, VCP y otros), incluida la expansión de la repetición hexanucleotídica de C9orf72, que los paneles de secuenciación estándar no detectan.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Una enfermedad neurodegenerativa progresiva de las motoneuronas que causa debilidad muscular, dificultad para hablar y tragar, y finalmente insuficiencia respiratoria. Alrededor del 10% de los casos son hereditarios, a menudo asociados a C9orf72, SOD1, TARDBP o FUS.

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA, enfermedad de la neurona motora) provoca la degeneración progresiva de las neuronas motoras superiores e inferiores, lo que produce debilidad, atrofia, fasciculaciones, espasticidad y, en última instancia, insuficiencia respiratoria. La ELA afecta a aproximadamente 2 de cada 100.000 personas al año. Aproximadamente entre el 5 y el 10 % de los casos de ELA son familiares (ELA familiar, fALS) con causas genéticas identificables, y otro 5 a 10 % de los casos aparentemente esporádicos presenta variantes patogénicas detectables mediante pruebas genéticas. Las causas genéticas más frecuentes son la expansión de la repetición hexanucleotídica de C9orf72 (~40 % de la ELA familiar y ~7 % de la ELA esporádica) y las variantes patogénicas de SOD1 (~20 % de la ELA familiar y ~1-2 % de la ELA esporádica).

La expansión de la repetición hexanucleotídica GGGGCC de C9orf72 en el cromosoma 9p21.2 es la causa genética más frecuente tanto de la ELA como de la demencia frontotemporal (DFT). Los alelos normales contienen de 2 a 23 repeticiones; las expansiones patogénicas contienen de cientos a miles de repeticiones. La expansión de C9orf72 causa un espectro combinado ELA-DFT: los pacientes pueden presentar ELA pura, DFT pura o una forma mixta ELA-DFT. Este descubrimiento unificó bajo una misma etiología genética dos enfermedades neurodegenerativas que antes se consideraban por separado. Se están llevando a cabo ensayos con oligonucleótidos antisentido (ASO) dirigidos a la expansión de C9orf72.

Tofersen (Qalsody), un oligonucleótido antisentido intratecal dirigido al ARNm de SOD1, recibió la aprobación acelerada de la FDA en 2023, siendo la primera terapia específica para un gen en cualquier forma de ELA. Tofersen reduce la proteína SOD1 y la cadena ligera de neurofilamentos (un biomarcador de daño neuronal) en pacientes con ELA por SOD1. El ensayo ATLAS está evaluando tofersen en portadores presintomáticos de SOD1, lo que podría convertirlo en el primer tratamiento preventivo de la ELA. Otras terapias específicas por gen en desarrollo incluyen ASO para C9orf72 y para la ELA por FUS. Actualmente, las pruebas genéticas son el estándar de atención para todos los pacientes con ELA, y no solo para quienes tienen antecedentes familiares.

Tofersen (Qalsody, FDA 2023) es la primera terapia de la ELA específica para un gen, pero solo funciona en la ELA por SOD1 (~2 % de todos los casos de ELA). Sin la confirmación molecular de SOD1, los pacientes no pueden acceder a este tratamiento. Actualmente se recomienda realizar pruebas genéticas a TODOS los pacientes con ELA.

La enfermedad que analizamos

Esclerosis lateral amiotrófica

Un trastorno neurodegenerativo de las motoneuronas superiores e inferiores que se presenta en formas esporádicas y familiares.

Qué cambia un diagnóstico

Tofersen (Qalsody, FDA 2023) para la ELA por SOD1; ensayos con oligonucleótidos antisentido (ASO) para C9orf72 y FUS; riluzol; edaravona; AMX0035 (fenilbutirato sódico-taurursodiol); atención en una clínica multidisciplinar de ELA; soporte respiratorio; asesoramiento genético para los familiares

Genes analizados

También conocida como

ALS; Charcot disease; Lou Gehrig disease

Incluye 38 subtipos relacionados ↓
  • adult progressive spinal muscular atrophy, Aran Duchenne type
  • amyotrophic lateral sclerosis 26 with or without frontotemporal dementia
  • amyotrophic lateral sclerosis 27, juvenile
  • amyotrophic lateral sclerosis 28
  • amyotrophic lateral sclerosis type 1
  • amyotrophic lateral sclerosis type 10
  • amyotrophic lateral sclerosis type 11
  • amyotrophic lateral sclerosis type 12
  • amyotrophic lateral sclerosis type 15
  • amyotrophic lateral sclerosis type 16
  • amyotrophic lateral sclerosis type 18
  • amyotrophic lateral sclerosis type 19
  • amyotrophic lateral sclerosis type 2, juvenile
  • amyotrophic lateral sclerosis type 20
  • amyotrophic lateral sclerosis type 21
  • amyotrophic lateral sclerosis type 22
  • amyotrophic lateral sclerosis type 23
  • amyotrophic lateral sclerosis type 3
  • amyotrophic lateral sclerosis type 4
  • amyotrophic lateral sclerosis type 5
  • amyotrophic lateral sclerosis type 6
  • amyotrophic lateral sclerosis type 7
  • amyotrophic lateral sclerosis type 8
  • amyotrophic lateral sclerosis type 9
  • amyotrophic lateral sclerosis with polyglucosan bodies
  • familial amyotrophic lateral sclerosis
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 1
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 2
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 3
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 4
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 5
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 6
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 7
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 8
  • juvenile amyotrophic lateral sclerosis
  • juvenile amyotrophic lateral sclerosis with dementia
  • progressive muscular atrophy
  • sporadic amyotrophic lateral sclerosis
MONDO:0004976Orphanet 803MedGen 274

Por qué secuenciar el genoma completo

Las pruebas genéticas para la ELA son hoy el estándar de atención, no solo en los casos con antecedentes familiares. Las terapias específicas por gen (tofersen para SOD1, ASO para C9orf72 en ensayos) requieren confirmación molecular. La secuenciación del genoma completo (WGS) es la única prueba que evalúa todos los genes de la ELA, incluidas las expansiones de repeticiones.

Tofersen para la ELA por SOD1 y el ensayo ATLAS de prevención presintomática: se requiere confirmación molecular de SOD1

Tofersen actúa específicamente sobre el ARNm de SOD1 y solo es eficaz en la ELA por SOD1. El ensayo ATLAS está incluyendo a portadores presintomáticos de SOD1 para determinar si el tratamiento temprano con tofersen previene la aparición de la ELA, lo que podría ser la primera terapia preventiva para cualquier enfermedad neurodegenerativa. Los familiares de pacientes con ELA por SOD1 que sean portadores de la variante pueden inscribirse en ATLAS antes de que aparezcan los síntomas. Sin la prueba molecular de SOD1 en el probando, los familiares en riesgo permanecen sin identificar y no pueden acceder a la intervención presintomática.

La expansión de la repetición de C9orf72 causa tanto ELA como DFT, lo que explica las familias de 'ELA-demencia' que los paneles estándar de ELA no detectan

La expansión de la repetición hexanucleotídica de C9orf72 es la causa genética más frecuente tanto de la ELA familiar como de la DFT familiar. En una misma familia puede haber miembros con ELA y otros con DFT, un patrón que no tenía explicación antes del descubrimiento de C9orf72. Los paneles génicos estándar de ELA pueden no detectar las expansiones de repeticiones, que requieren ensayos específicos. La WGS detecta tanto las variantes de secuencia como las expansiones de repeticiones en todo el genoma, identificando la expansión de C9orf72 junto con todos los demás genes de la ELA en una única prueba completa.

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