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Informe de afecciones · Neurológico

Síndrome de Dravet

La secuenciación del genoma completo lee la secuencia completa del gen SCN1A, detecta variantes en mosaico y variantes intrónicas profundas que causan el síndrome de Dravet en pacientes sin diagnóstico genético resuelto, e identifica las contraindicaciones farmacogenómicas que determinan qué fármacos pueden y no pueden utilizarse de forma segura.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Una forma grave de epilepsia que se inicia en la infancia, caracterizada por crisis frecuentes y prolongadas a menudo desencadenadas por la fiebre, y asociada a retrasos en el desarrollo.

El síndrome de Dravet (SD), anteriormente conocido como epilepsia mioclónica severa de la infancia (EMSI), es una encefalopatía epiléptica y del desarrollo grave que se manifiesta en el primer año de vida, normalmente en un lactante previamente sano. La afección se caracteriza por convulsiones febriles y afebriles prolongadas (a menudo clónicas o hemiclónicas), posteriores tipos de crisis polimórficos (mioclónicas, de ausencia, focales) y un enlentecimiento progresivo del desarrollo que comienza en el segundo año de vida. El síndrome de Dravet tiene una prevalencia poblacional de aproximadamente 1 de cada 15.000-22.000 nacimientos y representa aproximadamente el 3-8 % de las epilepsias que se inician en los tres primeros años de vida.

Se identifican variantes patogénicas o probablemente patogénicas en SCN1A en aproximadamente el 70-85 % de los pacientes que cumplen los criterios clínicos diagnósticos del síndrome de Dravet. SCN1A codifica la subunidad alfa Nav1.1 de los canales de sodio dependientes de voltaje, que es fundamental para la función de las interneuronas inhibidoras. La pérdida de función altera la descarga de las interneuronas GABAérgicas, provocando desinhibición cortical e hiperexcitabilidad. Aproximadamente el 95 % de las variantes patogénicas de SCN1A en el síndrome de Dravet son de novo (no heredadas de un progenitor). Los tipos de variantes patogénicas incluyen variantes truncantes (sin sentido, por desplazamiento del marco de lectura; aproximadamente el 40 %), variantes en sitios de corte y empalme y variantes missense (aproximadamente el 40 %); las deleciones o duplicaciones grandes representan aproximadamente el 2-3 % y requieren un análisis de variaciones en el número de copias para su detección.

El genotipo de SCN1A tiene implicaciones farmacogenómicas directas y vitales. Los fármacos antiepilépticos bloqueantes de los canales de sodio (incluidos lamotrigina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína y vigabatrina) empeoran el control de las crisis y pueden desencadenar una encefalopatía epiléptica en pacientes con SCN1A positivo al reducir aún más la función de Nav1.1 en las interneuronas inhibidoras. Esta contraindicación se aplica independientemente del tipo específico de variante. Los tratamientos con evidencia establecida en el síndrome de Dravet incluyen valproato, clobazam, topiramato, estiripentol y (en pacientes elegibles) fenfluramina y cannabidiol (Epidiolex). Un diagnóstico no resuelto o mal atribuido significa que pueden prescribirse los fármacos equivocados durante la ventana crítica en la que la elección del fármaco más influye en el desarrollo a largo plazo.

Aproximadamente el 15-30 % de los pacientes con un diagnóstico clínico de síndrome de Dravet resultan negativos para SCN1A en las pruebas con panel estándar. Una proporción de ellos porta variantes intrónicas profundas, en mosaico o estructurales de SCN1A, detectables mediante la secuenciación del genoma completo.

La enfermedad que analizamos

Autosómica dominante

El síndrome de Dravet es una canalopatía con epilepsia que se inicia durante el primer año de vida, típicamente a los 4-5 meses. Se caracteriza por estatus epiléptico y una variedad de crisis farmacorresistentes a menudo inducidas por fiebre, que se presentan en niños previamente sanos y que con frecuencia conducen a un deterioro cognitivo y motor. El síndrome de Dravet se distingue habitualmente de otras canalopatías por la presencia de una mutación en SCN1A.

Qué cambia un diagnóstico

Ácido valproico (valproato), clobazam, topiramato, estiripentol; fenfluramina (Fintepla) y cannabidiol (Epidiolex) para los casos resistentes a fármacos; los bloqueadores de los canales de sodio (lamotrigina, carbamazepina, oxcarbazepina) están CONTRAINDICADOS en pacientes positivos para SCN1A

Genes analizados

También conocida como

Dravet; DS; severe myoclonic epilepsy of infancy; SME; SMEB

MONDO:0100135MedGen 148243

Por qué secuenciar el genoma completo

Los paneles estándar de epilepsia detectan variantes en las regiones codificantes de SCN1A. No obstante, no detectan mutaciones en mosaicismo, variantes intrónicas profundas de corte y empalme ni grandes reordenamientos estructurales, que representan una fracción clínicamente significativa de los casos de síndrome de Dravet negativos para SCN1A.

Las variantes en mosaicismo de SCN1A requieren una profundidad y amplitud de secuenciación que los paneles no pueden proporcionar

El mosaicismo somático, en el que la variante patogénica de SCN1A está presente solo en un subconjunto de células, explica una parte de los casos clínicos de síndrome de Dravet con resultados negativos en el panel. Las variantes en mosaico con una frecuencia alélica del 10-30 % pueden pasar desapercibidas en la secuenciación con panel estándar, cuya sensibilidad clínica está optimizada para variantes germinales heterocigotas con una fracción alélica de ~50 %. Estudios que utilizan secuenciación profunda del genoma completo han identificado variantes en mosaico de SCN1A en el 4-8 % de los pacientes con síndrome de Dravet y panel negativo. Las variantes intrónicas profundas de SCN1A que crean sitios de corte y empalme crípticos representan una categoría adicional de variantes patogénicas invisibles para el panel. Ambas requieren la amplitud y la profundidad de la secuenciación del genoma completo para una detección fiable.

El resultado de SCN1A determina qué fármacos anticrisis es seguro prescribir

En el síndrome de Dravet, la elección de la clase de fármaco no es una cuestión de optimización, sino de seguridad. Los bloqueantes de los canales de sodio están contraindicados en la pérdida de función de SCN1A y se ha documentado que desencadenan un empeoramiento de las crisis, estado epiléptico y, en algunos casos, un deterioro encefalopático agudo. Varias series de casos han documentado pacientes con síndrome de Dravet que empeoraron de forma notable tras iniciar lamotrigina o carbamazepina antes de establecerse el diagnóstico genético. Confirmar una variante patogénica de SCN1A proporciona la base genética práctica para evitar los bloqueantes de los canales de sodio e iniciar terapias específicas del SD basadas en la evidencia, una decisión que afecta de forma aguda a la carga de crisis y a la trayectoria del desarrollo.

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