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Informe de afecciones · Neurológico

Síndrome del X frágil

La causa hereditaria más frecuente de discapacidad intelectual, provocada por una expansión de repeticiones CGG en el gen FMR1. También puede causar rasgos del espectro autista y ansiedad. Las personas portadoras de expansiones menores (premutaciones) presentan riesgo de FXTAS y menopausia precoz.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

El síndrome del X frágil (FXS) es la causa hereditaria más frecuente de discapacidad intelectual y la causa monogénica más frecuente de trastorno del espectro autista. La prevalencia es de aproximadamente 1 de cada 4.000 varones y 1 de cada 8.000 mujeres. El FXS está causado por una expansión de repeticiones del trinucleótido CGG en la región 5' no traducida del gen FMR1. Los alelos normales presentan de 5 a 44 repeticiones; los alelos en premutación tienen de 55 a 200 repeticiones; los alelos de mutación completa tienen más de 200 repeticiones, lo que desencadena una hipermetilación y el silenciamiento del gen. La herencia es ligada al X, lo que significa que los varones afectados suelen presentar síntomas más graves (discapacidad intelectual, problemas de conducta, rasgos faciales característicos, macroorquidia), mientras que las mujeres afectadas presentan fenotipos más variables y leves debido a la inactivación aleatoria del X.

Los portadores de premutación tienen riesgo de padecer afecciones distintas: el síndrome de temblor/ataxia asociado al X frágil (FXTAS) (neurodegeneración progresiva que afecta principalmente a varones de edad avanzada) e insuficiencia ovárica primaria asociada al X frágil (FXPOI), que se da en aproximadamente un 20 % de las portadoras de premutación y afecta a la fertilidad. La repetición CGG presenta una herencia inestable: los alelos en premutación (55-200 repeticiones) sufren expansiones durante la meiosis materna y pueden expandirse a mutación completa en una sola generación. La longitud de la repetición materna se correlaciona con el riesgo de expansión: las madres con un mayor número de repeticiones tienen más probabilidades de transmitir una mutación completa a sus hijos.

Un diagnóstico confirmado de mutación completa en FMR1 permite acceder a servicios de intervención temprana (logopedia, terapia ocupacional y terapia conductual desde la infancia), farmacoterapia dirigida a la ansiedad y al TDAH asociados, y una planificación educativa basada en la gravedad de la discapacidad intelectual. También permite realizar pruebas en cascada a familiares femeninas, identificando a portadoras de premutación con riesgo de FXTAS (neurodegeneración progresiva) y de FXPOI (menopausia prematura que afecta a la planificación de la fertilidad). ACOG recomienda el cribado preconcepcional de portadoras de premutación en FMR1 para todas las mujeres que estén considerando un embarazo. El asesoramiento genético orienta sobre las opciones de diagnóstico prenatal y las decisiones de planificación familiar.

El X frágil tiene dos presentaciones clínicas diferenciadas: la mutación completa (FXS con discapacidad intelectual) y los portadores de premutación (que pueden desarrollar FXTAS o FXPOI sin FXS).

Las 2 enfermedades que analizamos

Síndrome del X frágil

Dominante ligada al cromosoma X

Un trastorno del neurodesarrollo relacionado con FMR1, causado por la expansión de repeticiones CGG, que cursa con discapacidad intelectual y alteraciones conductuales.

Qué cambia un diagnóstico

Servicios de atención temprana, logopedia y terapia ocupacional, apoyo conductual, farmacoterapia para la ansiedad y el TDAH, cribado preconcepcional de portadores, diagnóstico prenatal y terapias génicas en desarrollo

Genes analizados

También conocida como

fra(X) syndrome; fragile 10 mental retardation syndrome; fragile X intellectual disability syndrome; Fragile X syndrome, X-linked dominant; FraX syndrome; FRAXA syndrome; FXS; marker X syndrome; Martin-Bell syndrome; mental retardation, X-linked, associated with Marxq28; X-linked mental retardation and macroorchidism

Incluye 4 subtipos relacionados ↓
  • fragile X syndrome type 1
  • fragile X syndrome type 2
  • fragile X syndrome type 3
  • symptomatic form of fragile X syndrome in female carrier
MONDO:0010383OMIM 300624Orphanet 908MedGen 8912

Síndrome de temblor/ataxia asociado al X frágil (FXTAS)

Enfermedad neurodegenerativa de inicio tardío que afecta a algunos portadores de una premutación en FMR1, con temblor, ataxia y deterioro cognitivo, y que afecta con más frecuencia a los hombres.

Genes analizados

También conocida como

fragile X tremor/ataxia syndrome; Fragile X tremor/ataxia syndrome, X-linked dominant; FXTAS; FXTAS syndrome

MONDO:0010382OMIM 300623Orphanet 93256MedGen 333403

Por qué secuenciar el genoma completo

La secuenciación estándar de lecturas cortas no puede detectar las expansiones de repeticiones CGG. El síndrome del X frágil se pasa por alto sistemáticamente a menos que se analice de forma específica.

La secuenciación del genoma completo (WGS) estándar no puede detectar repeticiones del trinucleótido CGG: el X frágil es invisible en la mayoría de las pruebas genéticas

La secuenciación estándar de exoma y genoma mediante lecturas cortas NO consigue detectar las expansiones de repeticiones CGG en FMR1. La naturaleza repetitiva de esta región hace que las lecturas de secuenciación fallen o colapsen, volviendo la repetición indetectable para los procesos bioinformáticos habituales. Históricamente, el estudio del X frágil ha requerido métodos moleculares especializados: determinación del tamaño de la repetición mediante PCR seguida de análisis por Southern blot para evaluar el estado de metilación. Por ello, el síndrome del X frágil pasa sistemáticamente desapercibido en los paneles estándar de secuenciación masiva e incluso en muchas pruebas genéticas «completas», a no ser que se solicite expresamente un análisis específico para el X frágil.

Las pruebas tempranas identifican los casos de mutación completa y los portadores de premutación, lo que permite prevenir la transmisión

Un diagnóstico confirmado de mutación completa en FMR1 orienta los servicios de atención temprana (logopedia, terapia ocupacional y de conducta desde la primera infancia), lo que favorece un neurodesarrollo óptimo gracias al apoyo precoz. El estudio de portadoras en familiares directas permite identificar a mujeres con premutación en riesgo de FXTAS (neurodegeneración progresiva), FXPOI (menopausia prematura y repercusiones en la fertilidad) y de transmitir una mutación completa a su descendencia. Actualmente, el ACOG recomienda el cribado preconcepcional de portadoras a todas las mujeres que planean un embarazo. Se dispone de diagnóstico prenatal mediante biopsia de vellosidades coriónicas (CVS) o amniocentesis para los embarazos de riesgo. Un diagnóstico genético pone en contacto a las familias con la activa comunidad de investigación sobre el síndrome del X frágil y con terapias emergentes, incluidos nuevos abordajes de terapia génica en desarrollo.

Limitaciones

  • El síndrome del X frágil no puede identificarse mediante la secuenciación de lecturas cortas, nuestro servicio estándar de secuenciación del genoma completo. Este informe se facilita para cualquier correlación clínica que pueda ser relevante. Más información

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