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Informe de afecciones · Neurológico

CADASIL

La secuenciación del genoma completo evalúa todos los genes hereditarios relacionados con el ictus y las enfermedades cerebrovasculares, lo que permite un diagnóstico molecular que cambia la estrategia de prevención del ictus. Entre ellos se incluyen NOTCH3 (CADASIL), COL4A1, COL4A2, HTRA1 (CARASIL) y otros genes de la enfermedad de los vasos pequeños.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Trastorno caracterizado por una afección de las arterias del cerebro que da lugar a pequeñas zonas de necrosis tisular (infartos) en las regiones subcorticales y a un daño difuso en la sustancia blanca cerebral (leucoencefalopatía).

La CADASIL (arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía) es la enfermedad hereditaria de los vasos cerebrales pequeños más frecuente, y está causada por variantes de NOTCH3 que alteran una cisteína. Se estima una prevalencia de 2-5 por cada 100.000 personas. La CADASIL se manifiesta con migraña con aura (normalmente comienza entre los 20 y los 30 años), ictus lacunares recurrentes (entre los 30 y los 50 años), alteraciones del estado de ánimo y deterioro cognitivo vascular progresivo que conduce a demencia vascular (entre los 50 y los 60 años). La enfermedad es autosómica dominante, pero con frecuencia no se diagnostica: muchos pacientes con CADASIL tienen diagnósticos previos de «EM», «migraña» o «demencia de inicio temprano».

El tratamiento de la CADASIL es fundamentalmente distinto del tratamiento del ictus isquémico típico. La anticoagulación y la trombólisis pueden aumentar el riesgo de hemorragia intracerebral en la CADASIL y, por lo general, se EVITAN, lo que contradice directamente las guías estándar sobre el ictus. El tratamiento antiagregante se utiliza con precaución. El control intensivo de la presión arterial es la piedra angular de la prevención del ictus en la CADASIL. Esta distinción en el tratamiento es fundamental: aplicar protocolos estándar de ictus a un paciente con CADASIL puede causarle daño. El diagnóstico molecular de NOTCH3 es lo que activa el tratamiento específico de la CADASIL.

Otros genes hereditarios relacionados con el ictus incluyen COL4A1 y COL4A2, que son autosómicos dominantes y causan porencefalia, hemorragia intracerebral y tortuosidad de las arteriolas retinianas. HTRA1 causa CARASIL, una afección autosómica recesiva con alopecia y enfermedad discal lumbar. Las formas monogénicas raras de angiopatía amiloide cerebral están causadas por APP, CST3 e ITM2B. La enfermedad de Fabry (GLA) provoca tanto ictus isquémico como hemorrágico debido a la acumulación de glicoesfingolípidos en el endotelio vascular, y es tratable con terapia de reemplazo enzimático. Identificar la enfermedad de Fabry como causa de un ictus de inicio temprano es uno de los diagnósticos genéticos de mayor impacto en la neurología del ictus.

La anticoagulación y la trombólisis pueden PERJUDICAR a los pacientes con CADASIL, lo que es justo lo contrario del tratamiento estándar del ictus. Los pacientes con CADASIL no tratados que reciben protocolos estándar de ictus tienen un mayor riesgo de hemorragia. El diagnóstico molecular evita el daño iatrogénico.

La enfermedad que analizamos

Qué cambia un diagnóstico

CADASIL: control estricto de la presión arterial, evitar anticoagulación/trombólisis, profilaxis de la migraña (evitar triptanes), rehabilitación cognitiva; Fabry: TSE (agalsidasa), migalastat; COL4A1: control de la presión arterial, evitar deportes de contacto; asesoramiento genético

Genes analizados

También conocida como

CADASIL; cerebral arteriopathy with subcortical infaracts and leukoencephalopathy; cerebral arteriopathy, autosomal dominant, with subcortical infarcts and leukoencephalopathy

Incluye 4 subtipos relacionados ↓
  • cerebral arteriopathy, autosomal dominant, with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, type 1
  • cerebral arteriopathy, autosomal dominant, with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, type 2
  • cerebral arteriopathy, autosomal recessive, with subcortical infarcts and leukoencephalopathy 1
  • cerebral arteriopathy, autosomal recessive, with subcortical infarcts and leukoencephalopathy 2
MONDO:0007432MedGen 199687

Por qué secuenciar el genoma completo

Los protocolos habituales para el ictus (anticoagulación, trombólisis) pueden resultar perjudiciales para los pacientes con CADASIL. El diagnóstico molecular es la única vía para identificar a estos pacientes y reorientar su tratamiento hacia protocolos específicos para esta patología.

La CADASIL se diagnostica con frecuencia erróneamente como EM: años de tratamiento ineficaz para la EM mientras el riesgo real de ictus no se controla

La CADASIL produce lesiones de sustancia blanca en la resonancia magnética que pueden cumplir los criterios de McDonald para la EM. Los pacientes pueden recibir durante años terapias modificadoras de la EM (interferón, natalizumab), tratamientos que no tienen efecto alguno sobre la CADASIL y presentan efectos secundarios importantes. Mientras tanto, no se aplican las intervenciones específicas para la CADASIL (control intensivo de la presión arterial y evitar la anticoagulación). Debe considerarse la realización de una prueba de NOTCH3 en cualquier adulto con enfermedad de la sustancia blanca, migraña con aura e ictus, en particular si tiene antecedentes familiares de herencia autosómica dominante.

La enfermedad de Fabry causa ictus de inicio temprano y es TRATABLE: no diagnosticarla significa no administrar la terapia de reemplazo enzimático

Las variantes de GLA que causan la enfermedad de Fabry producen una enfermedad cerebrovascular de los vasos pequeños que conduce a ictus, a menudo como manifestación inicial en varones y en mujeres heterocigotas. La enfermedad de Fabry es tratable con terapia de reemplazo enzimático (agalsidasa alfa/beta) y con terapia oral con chaperonas (migalastat), intervenciones que pueden prevenir nuevos ictus. Sin una prueba molecular de GLA, la enfermedad de Fabry nunca se considera en el estudio del ictus. La secuenciación del genoma completo (WGS) evalúa GLA junto con NOTCH3 y todos los demás genes hereditarios relacionados con el ictus.

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