Ir al contenido
Ahorra un 10 % en secuenciar tu genoma completo en Halloween

Informe de afecciones · Neurológico

Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD)

La secuenciación del genoma completo identifica variantes patogénicas en ABCD1, lo que permite la inclusión en un trasplante de células madre hematopoyéticas o en una terapia génica antes de que se produzcan los cambios en la RM que definen la estrecha ventana terapéutica y que esta se cierre.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

Incluido con cada kit

Desde 449 $Envío gratuito · Resultados en 6–8 semanas

Obtener mi Genome Test

Acerca de este condition

Trastorno peroxisomal hereditario causado por cambios en el gen ABCD1, en el que se acumulan ácidos grasos de cadena muy larga en el cerebro, la médula espinal y las glándulas suprarrenales. Incluye la adrenoleucodistrofia cerebral infantil, la adrenomieloneuropatía y la insuficiencia suprarrenal, y forma parte del cribado neonatal en muchos lugares.

La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD) es un trastorno peroxisomal ligado al cromosoma X causado por variantes patogénicas en ABCD1 (miembro 1 de la subfamilia D de la familia de casetes de unión a ATP), situado en el cromosoma Xq28, que codifica la proteína adrenoleucodistrofia (ALDP). La ALDP transporta los ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) al interior de los peroxisomas para su beta-oxidación; su deficiencia provoca la acumulación de VLCFA en el sistema nervioso y en la corteza suprarrenal. La X-ALD es el trastorno peroxisomal más frecuente, y afecta aproximadamente a 1 de cada 17.000 varones. Las mujeres portadoras pueden desarrollar en la edad adulta adrenomieloneuropatía (AMN), una enfermedad de la médula espinal de evolución lenta, pero rara vez desarrollan la forma cerebral grave.

La X-ALD se manifiesta en los varones como un espectro de fenotipos clínicos. La adrenoleucodistrofia cerebral infantil (ccALD), la forma más temida, se presenta entre los 4 y los 10 años con cambios de comportamiento, deterioro cognitivo, alteraciones visuales y auditivas, y un deterioro neurológico de rápida progresión que conduce a un estado vegetativo y a la muerte en un plazo de 2 a 5 años si no se trata. El inicio es impredecible: cualquier varón hemicigoto con una variante patogénica en ABCD1 tiene aproximadamente un riesgo a lo largo de la vida del 35-40 % de desarrollar ccALD, con un inicio más frecuente en la infancia o en la adolescencia temprana. La adrenomieloneuropatía (AMN), en adultos, provoca paraparesia espástica de evolución lenta y neuropatía periférica. La insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison) aparece en aproximadamente el 70-80 % de los varones afectados y puede ser la primera manifestación.

La ventana terapéutica para la ALD cerebral es estrecha y se define por la RM: el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) y la terapia génica (elivaldogene tavalentivec/Lenti-D, aprobada en 2022) detienen la progresión de la enfermedad, pero solo cuando las lesiones en la RM son incipientes (puntuación de Loes ≤9) y la función neurológica se conserva. Una vez que se desarrolla una discapacidad neurológica significativa, el trasplante no aporta beneficio. Esto genera una enorme urgencia en la detección precoz: los niños con variantes patogénicas en ABCD1 necesitan una vigilancia mediante RM cerebral cada 6 meses entre los 4 y los 12 años, con derivación inmediata para trasplante cuando se detecten cambios tempranos en la RM. La X-ALD está actualmente incluida en los programas de cribado neonatal de muchos estados de EE. UU. Las familiares portadoras de niños afectados pueden identificarse mediante el análisis de ABCD1 y recibir asesoramiento sobre su riesgo del 35-40 % de tener un hijo afectado.

La correlación genotipo-fenotipo en la X-ALD es escasa: la misma variante en ABCD1 puede provocar ccALD en un familiar y adrenomieloneuropatía en otro. El fenotipo no puede predecirse a partir del genotipo, por lo que la vigilancia continua es esencial en todos los varones hemicigotos.

La enfermedad que analizamos

Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (incluida la adrenomieloneuropatía)

Recesiva ligada al cromosoma X

Los cambios en ABCD1 causan un abanico de cuadros clínicos en los varones, desde la insuficiencia suprarrenal y una enfermedad de la médula espinal de evolución lenta (adrenomieloneuropatía) hasta una forma cerebral de rápida progresión en la infancia. Muchas mujeres portadoras desarrollan síntomas medulares más leves en la edad adulta.

Qué cambia un diagnóstico

A los niños con un cambio en ABCD1 se les ofrecen resonancias magnéticas cerebrales periódicas y pruebas suprarrenales, para que pueda considerarse un trasplante de células madre o una terapia génica mientras la enfermedad cerebral aún está en fase inicial, y para que la insuficiencia suprarrenal pueda tratarse.

Genes analizados

También conocida como

ABCD1 deficiency; X-Linked Adrenoleukodystrophy; adrenoleukodystrophy, X-linked recessive; adrenomyeloneuropathy, adult; adrenomyeloneuropathy, adult, X-linked recessive; ALD; Bronze-Schilder disease; diffuse cerebral sclerosis of Schilder; Siemerling-Creutzfeldt disease; X-ALD; X-linked ALD

Incluye 3 subtipos relacionados ↓
  • adrenomyeloneuropathy
  • isolated adrenal insufficiency
  • X-linked cerebral adrenoleukodystrophy
MONDO:0018544OMIM 300100Orphanet 43MedGen 57667

Por qué secuenciar el genoma completo

ABCD1 tiene más de 900 variantes patogénicas documentadas y ninguna zona de concentración, por lo que se requiere la secuenciación completa del gen. La medición de VLCFA en plasma del cribado neonatal requiere una secuenciación confirmatoria de ABCD1, que proporciona la secuenciación del genoma completo.

Existen más de 900 variantes de ABCD1 sin punto de concentración; solo la secuenciación completa del gen permite detectarlas todas

A diferencia de los genes con un pequeño número de variantes recurrentes frecuentes, ABCD1 tiene más de 900 variantes patogénicas distintas distribuidas por todo el gen, sin ninguna zona de concentración que explique más de unos pocos puntos porcentuales de los casos. Esta distribución de variantes privadas significa que un panel limitado de ABCD1 tendría una sensibilidad inaceptablemente baja. Los programas de cribado neonatal que detectan niveles elevados de VLCFA en la muestra de sangre seca en papel de filtro requieren una confirmación mediante pruebas moleculares de ABCD1, tanto para confirmar el diagnóstico como para identificar la variante patogénica concreta que se usará en el estudio en cascada familiar. La secuenciación del genoma completo proporciona la secuencia completa de ABCD1, que abarca los 10 exones y las regiones intrónicas adyacentes, con análisis simultáneo de variantes de número de copias.

El estudio en cascada de los familiares varones en riesgo debe realizarse antes de que se abra el periodo de vigilancia mediante RM

Cuando se diagnostica X-ALD a un niño, su madre es portadora obligada. Sus otros hijos varones, los hermanos del paciente, tienen cada uno una probabilidad del 50 % de ser hemicigotos para la variante de ABCD1. Si un hermano no identificado cumple 4 años sin confirmación de ABCD1, entra en el periodo de riesgo de adrenoleucodistrofia cerebral infantil sin la vigilancia mediante RM que detectaría las lesiones tempranas mientras el tratamiento curativo sigue siendo posible. El estudio en cascada de ABCD1 en todos los familiares varones en riesgo, utilizando la variante familiar concreta identificada mediante la secuenciación del genoma completo, permite que todos los niños se incorporen al protocolo de vigilancia antes de que comience el periodo de aparición de la enfermedad, lo que ofrece la máxima oportunidad de intervención curativa.

Limitaciones

  • Algunas zonas de ABCD1 tienen copias muy similares en otras partes del genoma, lo que puede dificultar la localización y la detección de algunas variantes mediante secuenciación de lectura corta. Los resultados en estas regiones pueden necesitar confirmación mediante un método dirigido.

Otros conditions de neurológico

Todas las condiciones →

Una prueba. Respuestas para toda la vida.

Un kit enviado a su domicilio. Su genoma completo, secuenciado conforme al estándar clínico utilizado para tomar decisiones diagnósticas. Recibirá informes listos para su médico en su Genome Manager en un plazo de 6 a 8 semanas; serán permanentes y se actualizarán a medida que avance la ciencia.

Desde 449 $

Envío gratuito · Resultados en 6–8 semanas

Obtener mi Genome Test