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Informe de afecciones · Neurológico

Trastornos de sobrecrecimiento y megalencefalia de la vía MTOR

La secuenciación del genoma completo analiza cinco genes de la vía de crecimiento, AKT3, MTOR, PIK3CA, PIK3R2 y CCND2, en busca de cambios que pueden causar un cerebro agrandado, diferencias en los pliegues cerebrales y, en ocasiones, sobrecrecimiento corporal.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Grupo de trastornos en los que la hiperactividad de una vía de crecimiento celular provoca un cerebro de gran tamaño, malformaciones cerebrales y, en ocasiones, sobrecrecimiento corporal. Este informe analiza los genes AKT3, MTOR, PIK3CA, PIK3R2 y CCND2.

Se trata de un grupo de afecciones en las que la hiperactividad de la vía de crecimiento PI3K-AKT-MTOR provoca un cerebro de gran tamaño, malformaciones de los pliegues cerebrales y, en ocasiones, sobrecrecimiento del cuerpo. Con frecuencia también se presentan retraso del desarrollo y epilepsia. Puede aparecer además hidrocefalia, una acumulación de líquido en el cerebro, y en algunas personas se observan dedos extra en las manos o en los pies.

Estas afecciones están causadas por cambios en AKT3, MTOR, PIK3CA, PIK3R2 o CCND2, que son genes de esta vía. La mayoría de los casos se deben a una alteración nueva en una copia del gen, y algunos cambios se producen después de la concepción, de modo que solo afectan a algunas células; este patrón se denomina mosaicismo. El informe indica que el mosaicismo de bajo nivel puede no detectarse en una muestra de sangre, por lo que un resultado negativo no descarta la afección.

El tratamiento incluye la obtención de imágenes cerebrales para vigilar la hidrocefalia, el tratamiento de la epilepsia, que en ocasiones incluye cirugía, y el apoyo al desarrollo. Alpelisib está aprobado para reducir el sobrecrecimiento asociado a PIK3CA, pero no se sabe si ayuda con las características cerebrales. Se recomienda asesoramiento genético.

Las 2 enfermedades que analizamos

Sobrecrecimiento y malformaciones cerebrales debidos a cambios en genes de la vía MTOR

Causados por cambios activadores en AKT3, MTOR, PIK3CA o PIK3R2, genes de la vía de crecimiento PI3K-AKT-MTOR. Los cambios pueden surgir de novo en una copia del gen en todas las células, o después de la concepción, de modo que solo algunas células resultan afectadas (mosaicismo).

Signos y síntomas

Una cabeza grande (megalencefalia) o un hemisferio cerebral aumentado de tamaño, a menudo con polimicrogiria o displasia cortical focal, retraso del desarrollo y epilepsia. Las formas relacionadas con PIK3CA también pueden causar sobrecrecimiento asimétrico del cuerpo y malformaciones vasculares. También pueden aparecer hidrocefalia y dedos supernumerarios.

Qué cambia un diagnóstico

El tratamiento incluye estudios de imagen cerebral y seguimiento de la hidrocefalia, tratamiento de la epilepsia, que en ocasiones incluye cirugía, y apoyo al desarrollo. El alpelisib está aprobado para reducir el sobrecrecimiento en el sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA, pero no se sabe si ayuda con las alteraciones cerebrales. La mayoría de los casos surgen de novo, por lo que el riesgo de recurrencia suele ser bajo, aunque se recomienda asesoramiento genético.

Genes analizados

También se incluyen formas específicas

  • Síndrome de megalencefalia, polimicrogiria, polidactilia e hidrocefalia 3 (CCND2)

    Autosómica dominante

    Causado por un cambio en una copia de CCND2, que codifica la ciclina D2, una proteína que controla la división y el crecimiento celulares. Los cambios suelen surgir de novo.

    CCND2

Incluye 15 subtipos relacionados ↓
  • hemimegalencephaly
  • isolated focal cortical dysplasia
  • isolated focal cortical dysplasia type I
  • isolated focal cortical dysplasia type Ia
  • isolated focal cortical dysplasia type Ib
  • isolated focal cortical dysplasia type Ic
  • isolated focal cortical dysplasia type II
  • isolated focal cortical dysplasia type IIa
  • isolated focal cortical dysplasia type IIb
  • macrocephaly-intellectual disability-neurodevelopmental disorder-small thorax syndrome
  • megalencephaly-capillary malformation-polymicrogyria syndrome
  • megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrome 1
  • megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrome 2
  • megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrome 3
  • megalencephaly-polymicrogyria-postaxial polydactyly-hydrocephalus syndrome
MONDO:0100283Fuentes: [1][2][3][4]

Por qué secuenciar el genoma completo

Varios genes de una misma vía de crecimiento pueden causar estas afecciones, y este informe analiza cinco de ellos. La mayoría de los casos son de aparición nueva, por lo que el riesgo para futuros hijos suele ser bajo.

Genes distintos pueden causar características similares

Los cambios en AKT3, MTOR, PIK3CA, PIK3R2 o CCND2 pueden causar cada uno una afección de este grupo, y la secuenciación del genoma completo analiza los cinco en la misma prueba. Varios de estos genes producen características cerebrales similares, por eso se analizan juntos.

La epilepsia y las imágenes cerebrales requieren seguimiento

El seguimiento neurológico periódico permite vigilar y tratar la epilepsia, y la resonancia magnética cerebral se utiliza para controlar la aparición de hidrocefalia. Se recomienda apoyo al desarrollo, ya que el retraso del desarrollo es frecuente en este grupo.

Limitaciones

  • Algunos de estos trastornos están causados por cambios en mosaico presentes solo en algunas células, a veces solo en el cerebro o en el tejido afectado. El mosaicismo de bajo nivel puede no detectarse en una muestra de sangre, por lo que un resultado negativo no descarta el trastorno.

Referencias

  1. Mirzaa G, 2016. MPPH Syndrome. GeneReviews
  2. Mirzaa G, Graham JM, Keppler-Noreuil K, 2013. PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum. GeneReviews
  3. Rivière JB, Mirzaa GM, O'Roak BJ, Beddaoui M, Alcantara D, Conway RL et al., 2012. De novo germline and postzygotic mutations in AKT3, PIK3R2 and PIK3CA cause a spectrum of related megalencephaly syndromes. Nature genetics
  4. Gerasimenko A, Baldassari S, Baulac S, 2023. mTOR pathway: Insights into an established pathway for brain mosaicism in epilepsy. Neurobiology of disease
  5. CCND2 gene. MedlinePlus Genetics

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