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Informe de afecciones · Neurológico

Neurofibromatosis tipo 1

La secuenciación del genoma completo identifica variantes en NF1 que permiten establecer una correlación genotipo-fenotipo, determinar la idoneidad para ciertos tratamientos y aportar claridad sobre la evolución de la salud a lo largo de la vida para usted y su familia.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Un síndrome neoplásico hereditario en el que se desarrollan tumores en el sistema nervioso. Por lo general, se reconocen 3 tipos principales, aunque existen otras formas de etiología incierta.

La neurofibromatosis de tipo 1 está causada por variantes patogénicas hereditarias en NF1, un gen de gran tamaño (350 kb, 60 exones) que codifica la neurofibromina, un regulador de la vía de señalización RAS. RAS controla el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. La neurofibromina actúa normalmente como un freno de la señalización RAS; las variantes patogénicas de NF1 eliminan este freno, lo que permite la activación constitutiva de RAS. El resultado es la formación de tumores en múltiples localizaciones, entre ellos manchas café con leche, neurofibromas cutáneos y subcutáneos, gliomas de la vía óptica, neurofibromas plexiformes y tumores malignos de la vaina del nervio periférico (MPNST). La penetrancia es prácticamente completa (el 100 % de los portadores de NF1 presenta algunas características clínicas), pero la expresividad es muy variable, en ocasiones de forma muy marcada incluso dentro de una misma familia.

La neurofibromatosis de tipo 1 afecta aproximadamente a 1 de cada 3.000 personas en todo el mundo, lo que la convierte en uno de los trastornos genéticos autosómicos dominantes más frecuentes. Aproximadamente el 50 % de los casos se deben a variantes de novo, sin antecedentes familiares. Se han catalogado más de 3.000 variantes patogénicas distintas en el gen NF1, sin puntos calientes de mutación: las mutaciones patogénicas se distribuyen a lo largo de toda la región codificante. Las variantes de NF1 abarcan múltiples tipos de mutación: mutaciones puntuales, pequeñas inserciones o deleciones, variantes en sitios de corte y empalme (splicing), grandes deleciones (incluidas las microdeleciones de todo el gen, que producen un fenotipo más grave) y reordenamientos complejos. Esta gran heterogeneidad hace que la interpretación sea difícil sin una evaluación genética cuidadosa.

Identificar la variante específica de NF1 tiene implicaciones médicas inmediatas. Las deleciones de todo el gen predicen una enfermedad más grave, con mayor riesgo de MPNST y de discapacidad intelectual, lo que permite acelerar la vigilancia en estos portadores de mayor riesgo. Un diagnóstico confirmado de NF1 hace que se pueda optar a la terapia con inhibidores de MEK (selumetinib), aprobada por la FDA específicamente para los neurofibromas plexiformes no operables, que actúa directamente sobre la desregulación de la vía RAS causada por la pérdida de NF1. La confirmación genética permite el estudio en cascada de los familiares en riesgo y el diagnóstico genético prenatal o preimplantacional para la planificación familiar.

La correlación genotipo-fenotipo de NF1 es sólida: las deleciones de todo el gen predicen una enfermedad más grave y un mayor riesgo de MPNST, lo que requiere una vigilancia intensificada en comparación con los portadores de mutaciones puntuales.

La enfermedad que analizamos

Autosómica dominante

Un síndrome neoplásico hereditario en el que se desarrollan tumores en el sistema nervioso. Por lo general, se reconocen 3 tipos principales, aunque existen otras formas de etiología incierta.

Qué cambia un diagnóstico

Correlación genotipo-fenotipo, terapia con inhibidores de MEK para neurofibromas plexiformes inoperables, vigilancia tumoral, estudio en cascada

Genes analizados

También conocida como

neurofibromatosis syndrome

Incluye 13 subtipos relacionados ↓
  • 22q-related schwannomatosis
  • chromosome 17q11.2 deletion syndrome, 1.4Mb
  • LZTR1-related schwannomatosis
  • neurofibromatosis type 1
  • neurofibromatosis type 1 due to NF1 mutation or intragenic deletion
  • neurofibromatosis-Noonan syndrome
  • neurofibromatosis, familial spinal
  • neurofibromatosis, type III, mixed central and peripheral
  • neurofibromatosis, type IV, of Riccardi
  • NF2-related schwannomatosis
  • schwannomatosis
  • SMARCB1-related schwannomatosis
  • Watson syndrome
MONDO:0021061MedGen 58149

Por qué secuenciar el genoma completo

El gen NF1 es notoriamente difícil de secuenciar. Los paneles estándar no detectan las deleciones de todo el gen, los reordenamientos complejos ni las variantes en mosaico, que representan aproximadamente el 5 % de los casos de NF1.

La secuenciación de NF1 se ve dificultada por la presencia de pseudogenes y variantes estructurales

El gen NF1 es excepcionalmente grande y difícil de secuenciar con precisión. Contiene numerosos segmentos de pseudogenes en otros cromosomas que complican la secuenciación estándar de lecturas cortas. Aproximadamente el 5 % de los portadores de NF1 presenta deleciones de todo el gen (pérdida completa del locus NF1 completo), que requieren un análisis específico del número de copias más allá de lo que ofrece la secuenciación dirigida estándar. Las variantes en mosaico de NF1, presentes solo en una fracción de las células sanguíneas, no se detectan con la profundidad de secuenciación estándar. La secuenciación del genoma completo ofrece una cobertura completa, incluidas las regiones propensas a pseudogenes, y detecta las variantes estructurales y en mosaico que los paneles dirigidos no identifican.

El tipo de variante en NF1 determina la gravedad de la enfermedad y la idoneidad para el tratamiento

La confirmación genética de NF1 permite el asesoramiento genotipo-fenotipo: los portadores con deleciones de todo el gen deben esperar una enfermedad más grave, un mayor riesgo de MPNST y una posible discapacidad intelectual, lo que justifica una vigilancia tumoral más intensiva. Todos los portadores de NF1 con neurofibromas plexiformes no operables son ahora elegibles para selumetinib (Koselugo), un inhibidor de MEK aprobado por la FDA que actúa directamente sobre la vía RAS activada de forma patológica por la pérdida de NF1. Un hallazgo genético permite el estudio en cascada en la familia, el asesoramiento prenatal y la planificación informada de la transición a la vida adulta.

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