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Informe de afecciones · Neurológico

Esclerosis múltiple

La secuenciación del genoma completo determina los haplotipos HLA (DRB1*15:01 y más de 200 variantes adicionales asociadas a la EM) y evalúa los imitadores monogénicos de la EM, como LMNB1, CSF1R, HTRA1 (CARASIL) y NOTCH3 (CADASIL). Esto permite distinguir la EM verdadera de las leucodistrofias genéticas tratables.

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Acerca de este condition

Un trastorno autoinmunitario progresivo que afecta al sistema nervioso central y provoca desmielinización. Los pacientes desarrollan alteraciones físicas y cognitivas que se corresponden con las fibras nerviosas afectadas.

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante autoinmune crónica del sistema nervioso central que afecta a aproximadamente 1 millón de personas en EE. UU. La heredabilidad de la EM es de aproximadamente el 50 %, y el alelo HLA-DRB1*15:01 es el factor de riesgo genético individual más importante, con un riesgo aproximadamente 3 veces mayor. Se han identificado más de 230 variantes genéticas comunes mediante estudios de asociación de genoma completo (GWAS), que en conjunto explican aproximadamente el 48 % del riesgo genético. Otros genes de susceptibilidad incluyen IL7R, IL2RA, CD58, TNFRSF1A e IRF8.

Aunque la EM es poligénica en la mayoría de los pacientes, la aplicación clínicamente más importante de las pruebas genéticas en la EM es la identificación de enfermedades monogénicas raras que imitan clínica y radiológicamente la EM, pero que tienen etiologías y tratamientos fundamentalmente diferentes. La CADASIL (NOTCH3) se presenta con lesiones de sustancia blanca, deterioro cognitivo y migraña, y a menudo se diagnostica erróneamente como EM durante años. La CARASIL (HTRA1) se presenta de forma similar, con alopecia adicional. Las leucodistrofias de inicio en el adulto (LMNB1: leucodistrofia autosómica dominante de inicio en el adulto; CSF1R: leucoencefalopatía de inicio en el adulto con esferoides axonales) producen una enfermedad progresiva de la sustancia blanca indistinguible de la EM progresiva en la resonancia magnética.

Los pacientes diagnosticados de «EM» que portan una variante asociada a una enfermedad monogénica de la sustancia blanca NO responden a los tratamientos modificadores de la enfermedad para la EM (interferón beta, natalizumab, ocrelizumab), porque su enfermedad no es una desmielinización autoinmune. Mantener el tratamiento con fármacos para la EM (que tienen efectos secundarios importantes, incluido el riesgo de LMP con natalizumab) sin beneficio es perjudicial. Las pruebas genéticas identifican a estos pacientes y los derivan a un manejo adecuado. Además, el estado de HLA-DRB1*15:01 podría influir en la selección del tratamiento de la EM en futuros enfoques de medicina de precisión.

Los imitadores monogénicos de la EM (CADASIL, CARASIL, leucodistrofia por CSF1R) NO responden a los tratamientos para la EM. Los pacientes diagnosticados erróneamente de EM reciben tratamientos inmunosupresores con riesgos graves pero sin beneficio. Las pruebas genéticas evitan que continúe este daño iatrogénico.

La enfermedad que analizamos

Un trastorno autoinmunitario progresivo que afecta al sistema nervioso central y provoca desmielinización. Los pacientes desarrollan alteraciones físicas y cognitivas que se corresponden con las fibras nerviosas afectadas.

Qué cambia un diagnóstico

EM: terapias modificadoras de la enfermedad (ocrelizumab, natalizumab, fingolimod, fumarato de dimetilo); CADASIL: terapia antiagregante plaquetaria, manejo de la migraña, apoyo cognitivo; leucodistrofia por CSF1R: TPH (en desarrollo); asesoramiento genético para imitadores monogénicos

También conocida como

generalised multiple sclerosis; generalized multiple sclerosis

Incluye 7 subtipos relacionados ↓
  • chronic progressive multiple sclerosis
  • Marburg acute multiple sclerosis
  • pediatric multiple sclerosis
  • primary progressive multiple sclerosis
  • progressive relapsing multiple sclerosis
  • relapsing-remitting multiple sclerosis
  • secondary progressive multiple sclerosis
MONDO:0005301Orphanet 802MedGen 10123

Por qué secuenciar el genoma completo

La utilidad clínica principal de las pruebas genéticas en la EM es identificar a alrededor del 3-5 % de los pacientes con diagnóstico de «EM» que en realidad padecen una leucodistrofia o vasculopatía genética, lo que permite cambiar un tratamiento inmunosupresor perjudicial por un manejo específico y adecuado de la enfermedad.

La CADASIL se diagnostica erróneamente como EM en hasta el 10 % de los casos: años de tratamiento ineficaz para la EM mientras el diagnóstico real queda sin tratar

La CADASIL (NOTCH3) produce lesiones de sustancia blanca periventriculares y subcorticales en la resonancia magnética que pueden cumplir los criterios diagnósticos de McDonald para la EM. Los pacientes pueden recibir durante años tratamientos modificadores de la enfermedad para la EM sin beneficio, mientras la CADASIL progresa con deterioro cognitivo, ictus recurrentes y demencia vascular. Debe considerarse la determinación de NOTCH3 en cualquier paciente con diagnóstico de «EM» que presente rasgos atípicos: migraña prominente con aura, infartos subcorticales, deterioro cognitivo desproporcionado respecto a la discapacidad clínica, o antecedentes familiares de ictus o demencia. La secuenciación del genoma completo (WGS) identifica las variantes de NOTCH3 junto con la tipificación HLA y la evaluación de todos los demás genes de enfermedades de la sustancia blanca.

La tipificación de HLA-DRB1*15:01 podría orientar la selección futura de tratamientos de precisión para la EM, al establecer la arquitectura genética de referencia para los enfoques estratificados emergentes

Aunque el estado de HLA-DRB1*15:01 no modifica actualmente la selección del tratamiento de la EM, están surgiendo enfoques de medicina de precisión en la EM. Los estudios sugieren que los portadores de HLA-DRB1*15:01 podrían responder de manera diferente a determinados tratamientos modificadores de la enfermedad. Se están desarrollando puntuaciones de riesgo poligénico de la EM de genoma completo para su uso clínico. Establecer la arquitectura genética completa del paciente mediante la WGS proporciona un recurso permanente para su reanálisis continuo a medida que avanza la investigación farmacogenómica en la EM, sin necesidad de repetir la prueba.

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