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Informe de afecciones · Neurológico

Enfermedad de Huntington

El análisis de la enfermedad de Huntington mediante secuenciación del genoma completo determina con precisión el estado de las repeticiones CAG, lo que facilita la planificación de vida, la realización de pruebas a familiares y el acceso a nuevas terapias que modifican el curso de la enfermedad.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Trastorno neurodegenerativo hereditario causado por una expansión de repeticiones CAG en el gen HTT. Provoca problemas progresivos en el movimiento (corea), el pensamiento y el estado de ánimo, que suelen comenzar a mitad de la edad adulta.

La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo progresivo causado por una expansión de repeticiones del trinucleótido CAG en el gen HTT, que codifica la proteína huntingtina. Aproximadamente 2,7 de cada 100.000 personas en todo el mundo portan la mutación, con una prevalencia mayor en poblaciones de ascendencia europea (10,6-13,7 por cada 100.000). La enfermedad se caracteriza por síntomas motores (corea, distonía, parkinsonismo), deterioro cognitivo progresivo y manifestaciones psiquiátricas (depresión, irritabilidad, psicosis). La herencia es autosómica dominante, con una penetrancia prácticamente completa para expansiones de 40 o más repeticiones CAG. La enfermedad es invariablemente progresiva y mortal, con una supervivencia media de 15 a 20 años desde el inicio de los síntomas.

Los alelos normales de HTT contienen de 10 a 26 repeticiones CAG; de 27 a 35 repeticiones se clasifican como intermedios (inestables en la meiosis, pero no causantes de la enfermedad); de 36 a 39 repeticiones presentan penetrancia reducida; ≥40 repeticiones son totalmente penetrantes y causan la enfermedad. La edad de inicio se correlaciona inversamente con la longitud de la repetición: la edad media de inicio es de 35 a 44 años en general, pero las repeticiones más largas producen un inicio más temprano. La enfermedad de Huntington juvenil (inicio antes de los 20 años, normalmente con ≥60 repeticiones) representa entre el 5 y el 10 % de los casos. La transmisión paterna se asocia con una mayor expansión de la repetición debido a la inestabilidad meiótica durante la espermatogénesis, lo que explica por qué la enfermedad de inicio juvenil se hereda habitualmente por vía paterna.

La prueba predictiva de la enfermedad de Huntington es una de las pruebas genéticas de mayor trascendencia en medicina: con ≥40 repeticiones, el resultado es totalmente penetrante y definitivo. Un resultado positivo permite la preparación psicológica, la planificación vital, incluidas las decisiones financieras y legales, la inscripción en ensayos clínicos modificadores de la enfermedad (los oligonucleótidos antisentido dirigidos a la HTT mutada se encuentran en fases avanzadas), el asesoramiento reproductivo con opciones como el diagnóstico genético preimplantacional, y la toma de decisiones informadas. Un resultado negativo proporciona una tranquilidad definitiva y elimina la necesidad de seguimiento. Los familiares en riesgo pueden hacerse ahora la prueba con el apoyo de un asesoramiento genético adecuado.

La enfermedad que analizamos

Autosómica dominante

Trastorno neurodegenerativo progresivo causado por la expansión de repeticiones CAG en el gen HTT, caracterizado por corea, deterioro cognitivo y síntomas psiquiátricos.

Qué cambia un diagnóstico

Asesoramiento genético y pruebas presintomáticas, terapias con oligonucleótidos antisentido, medicación dopaminérgica y psiquiátrica, ensayos de neuroprotección, asesoramiento reproductivo

Genes analizados

También conocida como

HD; Huntington chorea; Huntington's chorea; Huntington's Disease

Incluye 2 subtipos relacionados ↓
  • juvenile Huntington disease
  • Westphal disease
MONDO:0007739OMIM 143100Orphanet 399MedGen 5654

Por qué secuenciar el genoma completo

Los ensayos convencionales de repeticiones CAG son precisos, pero el WGS con análisis especializado de repeticiones cuantifica el tamaño exacto y detecta la variabilidad somática.

La determinación precisa del tamaño de la repetición es importante, especialmente en los intervalos críticos

La prueba de la enfermedad de Huntington es, en principio, sencilla: el análisis de repeticiones CAG está bien establecido. Sin embargo, los paneles de secuenciación de lectura corta convencionales y algunos flujos de trabajo de secuenciación del genoma completo (WGS) pueden no determinar con precisión el tamaño de las repeticiones CAG, especialmente en los intervalos intermedios y de penetrancia reducida, donde los recuentos precisos tienen implicaciones clínicas enormes. La diferencia entre 35 repeticiones (sin enfermedad) y 40 repeticiones (enfermedad segura) es decisiva. El mosaicismo somático en la longitud de la repetición entre tejidos se reconoce actualmente como clínicamente relevante, pero no se detecta solo con pruebas basadas en sangre. La secuenciación del genoma completo de lectura larga o un análisis específico de repeticiones pueden proporcionar una determinación precisa del tamaño de la repetición, detectar la inestabilidad somática e identificar variantes modificadoras en otros genes (genes de reparación del ADN) que influyen en la edad de inicio.

Conocer su estado genético le permite acceder a ensayos clínicos preventivos y planificar su futuro

Un resultado positivo en la prueba de la enfermedad de Huntington es definitivo: con ≥40 repeticiones, la enfermedad es prácticamente segura. Esa certeza permite acceder a opciones que antes no estaban disponibles: la inscripción en ensayos clínicos modificadores de la enfermedad (los oligonucleótidos antisentido como el tominersen se encuentran en fases avanzadas de desarrollo), el asesoramiento reproductivo con diagnóstico genético preimplantacional (PGT-M) para evitar la transmisión, la planificación financiera y legal mientras la función cognitiva se mantiene intacta, y la preparación psicológica con el apoyo adecuado. Un resultado negativo proporciona una tranquilidad definitiva. Los familiares pueden hacerse la prueba con confianza en el resultado.

Limitaciones

  • La enfermedad de Huntington no se puede determinar mediante secuenciación de lecturas cortas, nuestro servicio estándar de secuenciación del genoma completo. Este informe se proporciona para cualquier correlación clínica que pudiera ser relevante. Más información

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