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Informe de afección · Neurológico

Complejo de Esclerosis Tuberosa

La secuenciación del genoma completo identifica variantes en TSC1 y TSC2, lo que permite iniciar antes el tratamiento con inhibidores de mTOR y un seguimiento específico de cada órgano, adaptado a su perfil genético.

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Acerca de este condition

Enfermedad hereditaria caracterizada por crisis epilépticas, discapacidad intelectual, retraso en el desarrollo y lesiones cutáneas y oculares. Los primeros signos suelen manifestarse durante la lactancia o la infancia, aunque en casos poco frecuentes pueden no aparecer hasta la segunda o tercera década de vida.

La esclerosis tuberosa (TSC) es un trastorno autosómico dominante que afecta aproximadamente a 1 de cada 6.000 a 1 de cada 10.000 personas, y está causada por mutaciones en TSC1 o TSC2. Estos genes codifican proteínas que regulan la vía de señalización de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), un regulador principal del crecimiento celular. Las variantes de pérdida de función en TSC1 o TSC2 provocan una hiperactivación de mTOR, que impulsa un crecimiento celular excesivo y la formación de tumores benignos en todo el cuerpo. La TSC se manifiesta como tubérculos corticales en el cerebro, astrocitomas de células gigantes subependimarios (SEGA), angiomiolipomas en los riñones, manifestaciones cutáneas (máculas hipomelanóticas, angiofibromas) y linfangioleiomiomatosis en los pulmones.

Las manifestaciones neurológicas constituyen la mayor carga de la enfermedad en la TSC: aproximadamente el 80-90 % de los pacientes desarrollan epilepsia, y con frecuencia las crisis comienzan en la lactancia. El retraso del desarrollo y la discapacidad intelectual aparecen de forma variable. El trastorno del espectro autista es frecuente. Aproximadamente el 33 % de los casos de TSC se deben a mutaciones de novo. Es importante señalar que las mutaciones en TSC2 explican aproximadamente el 70 % de los casos y se asocian a un fenotipo de enfermedad considerablemente más grave: inicio más temprano de las crisis, mayor frecuencia de discapacidad intelectual y mayor carga tumoral. Las mutaciones en TSC1 (~30 % de los casos) suelen producir fenotipos más leves, con inicio más tardío de las crisis y mejores resultados cognitivos. Se han identificado más de 1.000 variantes distintas en TSC1/TSC2.

La correlación genotipo-fenotipo orienta la intensidad del seguimiento y el asesoramiento pronóstico. Las familias con una variante en TSC2 deben esperar una enfermedad más agresiva que requiera un seguimiento intensivo del cerebro y los riñones. El diagnóstico confirmado de una variante en TSC1 o TSC2 exige protocolos completos: resonancia magnética cerebral cada 1-3 años para vigilar el desarrollo de SEGA (los SEGA provocan hidrocefalia y requieren intervención); ecografía o imagen renal cada 1-3 años para evaluar angiomiolipomas y enfermedad quística; y ecocardiografía en la lactancia. Everolimus (Votubia), un inhibidor de mTOR aprobado por la FDA, actúa directamente sobre la consecuencia molecular de la pérdida de TSC, reduciendo el tamaño de los SEGA y de los angiomiolipomas y mejorando los resultados a largo plazo. Este es uno de los ejemplos más exitosos de la relación entre gen y fármaco en las enfermedades raras.

Las mutaciones en TSC2 provocan una enfermedad más grave, con inicio más temprano de las crisis y mayor carga tumoral; las mutaciones en TSC1 suelen producir fenotipos más leves, con mejores resultados a largo plazo.

La enfermedad que analizamos

Autosómica dominante

Enfermedad hereditaria caracterizada por crisis epilépticas, discapacidad intelectual, retraso en el desarrollo y lesiones cutáneas y oculares. Los primeros signos suelen manifestarse durante la lactancia o la infancia, aunque en casos poco frecuentes pueden no aparecer hasta la segunda o tercera década de vida.

Qué cambia un diagnóstico

Inhibidores de mTOR, fármacos antiepilépticos, seguimiento mediante pruebas de imagen, tratamiento quirúrgico de las complicaciones

Genes analizados

También conocida como

adenoma sebaceum; adenoma sebaceum syndrome; Bourneville disease; Bourneville syndrome; Bourneville's disease; Bourneville's syndrome; epiloia; TSC; tuberous sclerosis complex; tuberous sclerosis syndrome

Incluye 2 subtipos relacionados ↓
  • tuberous sclerosis 1
  • tuberous sclerosis 2
MONDO:0001734Orphanet 805MedGen 22518

Por qué la secuenciación del genoma completo

Los paneles para TSC1/TSC2 son relativamente completos, pero pasan por alto grandes deleciones y variantes reguladoras. La detección de mutaciones de novo puede resultar compleja si no se dispone de muestras de los progenitores.

Las variantes estructurales en TSC1/TSC2 pueden no ser detectadas mediante paneles estándar

Aunque TSC1 y TSC2 son los únicos genes vinculados a la esclerosis tuberosa, los paneles dirigidos habituales abarcan la mayor parte de las regiones codificantes, pero con frecuencia no detectan grandes deleciones, variantes intrónicas ni cambios en regiones reguladoras. La detección de variantes de novo puede ser compleja en casos esporádicos si no se dispone de muestras de los progenitores para su comparación. Alrededor de un tercio de los casos de TSC se deben a mutaciones de novo, y alcanzar un diagnóstico molecular concluyente mediante paneles puede resultar difícil. La secuenciación del genoma completo ofrece una cobertura integral de TSC1/TSC2 y permite detectar variantes estructurales grandes y alteraciones intrónicas que las técnicas dirigidas no logran identificar.

El genotipo predice la gravedad del cuadro y orienta la intensidad del seguimiento

Una variante patogénica en TSC2 predice una enfermedad considerablemente más agresiva: inicio más temprano de las crisis, mayor frecuencia de discapacidad intelectual, mayor carga tumoral y aparición más temprana de SEGA que requieren intervención con inhibidores de mTOR. Una variante en TSC1 suele predecir una enfermedad más leve, con inicio más tardío de las crisis y mejores resultados cognitivos. Esta correlación genotipo-fenotipo orienta directamente los protocolos de seguimiento: las familias con TSC2 requieren una vigilancia cerebral mediante imagen más intensiva y umbrales más bajos para iniciar el tratamiento con inhibidores de mTOR. El tratamiento con everolimus puede iniciarse antes en los pacientes con TSC2 para prevenir la progresión de los SEGA. El cribado en cascada en la familia permite identificar a los familiares de primer grado.

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