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Rapport sur les affections · Neurologie

Sclérose latérale amyotrophique (SLA)

Le séquençage du génome entier évalue tous les gènes connus de la SLA (SOD1, C9orf72, FUS, TARDBP, ANG, OPTN, VCP et d'autres), y compris l'expansion répétée de l'hexanucléotide C9orf72 que les panels de séquençage standard ne détectent pas.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Une maladie neurodégénérative progressive des motoneurones qui entraîne une faiblesse musculaire, des difficultés pour parler et avaler, et à terme, une insuffisance respiratoire. Environ 10 % des cas sont familiaux, souvent liés aux gènes C9orf72, SOD1, TARDBP ou FUS.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA, maladie du motoneurone) provoque la dégénérescence progressive des motoneurones supérieurs et inférieurs, entraînant faiblesse, atrophie, fasciculations, spasticité et, à terme, insuffisance respiratoire. La SLA touche environ 2 personnes sur 100 000 chaque année. Environ 5 à 10 % des cas de SLA sont familiaux (SLAf), avec des causes génétiques identifiables, et 5 à 10 % supplémentaires des cas apparemment sporadiques présentent des variants pathogènes détectables par un test génétique. Les causes génétiques les plus fréquentes sont l'expansion répétée de l'hexanucléotide C9orf72 (environ 40 % des SLAf, environ 7 % des SLA sporadiques) et les variants pathogènes de SOD1 (environ 20 % des SLAf, environ 1 à 2 % des SLA sporadiques).

L'expansion répétée GGGGCC de l'hexanucléotide C9orf72, située en 9p21.2, est la cause génétique la plus fréquente à la fois de la SLA et de la démence frontotemporale (DFT). Les allèles normaux comportent 2 à 23 répétitions ; les expansions pathogènes en comportent des centaines à des milliers. L'expansion de C9orf72 provoque un spectre combiné SLA-DFT : les patients peuvent présenter une SLA pure, une DFT pure ou une forme mixte SLA-DFT. Cette découverte a réuni sous une même étiologie génétique deux maladies neurodégénératives auparavant distinctes. Des essais d'oligonucléotides antisens (ASO) ciblant l'expansion de C9orf72 sont en cours.

Le tofersen (Qalsody), un oligonucléotide antisens administré par voie intrathécale et ciblant l'ARNm de SOD1, a obtenu en 2023 l'autorisation accélérée de la FDA, première thérapie ciblant un gène pour une forme quelconque de SLA. Le tofersen réduit la protéine SOD1 et la chaîne légère des neurofilaments (un biomarqueur de lésion neuronale) chez les patients atteints de SLA liée à SOD1. L'essai ATLAS évalue le tofersen chez les porteurs présymptomatiques de SOD1, ce qui pourrait en faire le premier traitement préventif de la SLA. D'autres thérapies ciblant un gène sont en développement, notamment des ASO pour C9orf72 et pour la SLA liée à FUS. Le test génétique fait désormais partie des soins standard pour tous les patients atteints de SLA, et non seulement pour ceux ayant des antécédents familiaux.

Le tofersen (Qalsody, FDA 2023) est la première thérapie de la SLA ciblant un gène, mais il n'agit que sur la SLA liée à SOD1 (environ 2 % de l'ensemble des SLA). Sans confirmation moléculaire de SOD1, les patients ne peuvent pas accéder à ce traitement. Le test génétique de TOUS les patients atteints de SLA est désormais recommandé.

La maladie que nous analysons

Sclérose latérale amyotrophique

Un trouble neurodégénératif touchant les motoneurones supérieurs et inférieurs, se présentant sous des formes sporadiques ou familiales.

Ce que change un diagnostic

Tofersen (Qalsody, autorisation FDA 2023) pour la SLA liée à SOD1 ; essais d'ASO pour C9orf72 et FUS ; riluzole ; édaravone ; AMX0035 (phénylbutyrate de sodium-taurursodiol) ; prise en charge multidisciplinaire en centre expert SLA ; assistance respiratoire ; conseil génétique pour les membres de la famille

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

ALS; Charcot disease; Lou Gehrig disease

Inclut 38 sous-types associés ↓
  • adult progressive spinal muscular atrophy, Aran Duchenne type
  • amyotrophic lateral sclerosis 26 with or without frontotemporal dementia
  • amyotrophic lateral sclerosis 27, juvenile
  • amyotrophic lateral sclerosis 28
  • amyotrophic lateral sclerosis type 1
  • amyotrophic lateral sclerosis type 10
  • amyotrophic lateral sclerosis type 11
  • amyotrophic lateral sclerosis type 12
  • amyotrophic lateral sclerosis type 15
  • amyotrophic lateral sclerosis type 16
  • amyotrophic lateral sclerosis type 18
  • amyotrophic lateral sclerosis type 19
  • amyotrophic lateral sclerosis type 2, juvenile
  • amyotrophic lateral sclerosis type 20
  • amyotrophic lateral sclerosis type 21
  • amyotrophic lateral sclerosis type 22
  • amyotrophic lateral sclerosis type 23
  • amyotrophic lateral sclerosis type 3
  • amyotrophic lateral sclerosis type 4
  • amyotrophic lateral sclerosis type 5
  • amyotrophic lateral sclerosis type 6
  • amyotrophic lateral sclerosis type 7
  • amyotrophic lateral sclerosis type 8
  • amyotrophic lateral sclerosis type 9
  • amyotrophic lateral sclerosis with polyglucosan bodies
  • familial amyotrophic lateral sclerosis
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 1
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 2
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 3
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 4
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 5
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 6
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 7
  • frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 8
  • juvenile amyotrophic lateral sclerosis
  • juvenile amyotrophic lateral sclerosis with dementia
  • progressive muscular atrophy
  • sporadic amyotrophic lateral sclerosis
MONDO:0004976Orphanet 803MedGen 274

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Le test génétique de la SLA fait désormais partie des soins standard, et pas seulement pour les cas avec antécédents familiaux. Les thérapies ciblant un gène (tofersen pour SOD1, ASO pour C9orf72 en essai) nécessitent une confirmation moléculaire. Le WGS est le seul test qui évalue tous les gènes de la SLA, y compris les expansions répétées.

Tofersen pour la SLA liée à SOD1 et essai ATLAS de prévention présymptomatique : confirmation moléculaire de SOD1 requise

Le tofersen cible spécifiquement l'ARNm de SOD1 et n'est efficace que dans la SLA liée à SOD1. L'essai ATLAS recrute des porteurs présymptomatiques de SOD1 afin de déterminer si un traitement précoce par tofersen prévient l'apparition de la SLA, ce qui pourrait en faire la première thérapie préventive d'une maladie neurodégénérative. Les membres de la famille de patients atteints de SLA liée à SOD1 qui sont porteurs du variant peuvent s'inscrire à ATLAS avant l'apparition des symptômes. Sans test moléculaire de SOD1 chez le patient index, les membres de la famille à risque restent non identifiés et ne peuvent pas bénéficier d'une intervention présymptomatique.

L'expansion répétée de C9orf72 provoque à la fois la SLA et la DFT, expliquant les familles « SLA-démence » que les panels SLA standard ne détectent pas

L'expansion répétée de l'hexanucléotide C9orf72 est la cause génétique unique la plus fréquente à la fois de la SLA familiale et de la DFT familiale. Dans certaines familles, la SLA touche certains membres et la DFT d'autres, un schéma inexpliqué avant la découverte de C9orf72. Les panels génétiques SLA standard peuvent ne pas détecter les expansions répétées (qui nécessitent des tests spécifiques). Le WGS détecte à la fois les variants de séquence et les expansions répétées dans l'ensemble du génome, identifiant l'expansion de C9orf72 ainsi que tous les autres gènes de la SLA en un seul test complet.

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