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Rapport sur les affections · Neurologie

Syndrome myasthénique congénital

Le séquençage du génome entier analyse les plus de 30 gènes des syndromes myasthéniques congénitaux (CMS) (CHRNE, DOK7, RAPSN, COLQ, AGRN, SCN4A, et d'autres), fournissant le diagnostic propre à chaque gène qui détermine si la pyridostigmine, le salbutamol, la 3,4-DAP ou la fluoxétine constitue le traitement approprié.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Un groupe de maladies héréditaires rares caractérisées par une altération de la transmission des signaux nerveux aux muscles, entraînant une faiblesse musculaire et une fatigabilité qui se manifestent généralement à la naissance ou peu après.

Les syndromes myasthéniques congénitaux (CMS) forment un groupe hétérogène de maladies héréditaires de la transmission à la jonction neuromusculaire (JNM), causées par des variants pathogènes dans plus de 30 gènes codant des protéines présynaptiques, de la fente synaptique et postsynaptiques de la JNM. Contrairement à la myasthénie auto-immune (MG), causée par des anticorps dirigés contre les récepteurs de l'acétylcholine (AChR) ou la kinase spécifique du muscle (MuSK), les CMS sont génétiques et présents dès la naissance ou la petite enfance. Les CMS touchent environ 1 personne sur 100 000 et sont fréquemment confondus avec une myasthénie auto-immune séronégative.

Les sous-types de CMS sont classés selon la localisation du défaut de la JNM : présynaptique (CHAT, SYT2), synaptique (COLQ, LAMB2) et postsynaptique (CHRNE, RAPSN, DOK7, AGRN, SCN4A). La distinction clinique la plus importante est que les CMS liés à DOK7 et à COLQ sont aggravés par les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (pyridostigmine/Mestinon), traitement de première intention standard de la myasthénie auto-immune. Administrer de la pyridostigmine à un patient porteur d'une mutation de DOK7 ou de COLQ sur la base d'un diagnostic erroné de MG entraîne une détérioration clinique plutôt qu'une amélioration. Le salbutamol (un agoniste β2) est le traitement de choix pour le CMS lié à DOK7.

Le traitement des CMS spécifique à chaque gène constitue l'un des exemples les plus clairs de médecine pharmacogénomique en neurologie : CHRNE (le gène de CMS le plus fréquent) répond à la pyridostigmine et à la 3,4-DAP. RAPSN répond à la pyridostigmine et au salbutamol. DOK7 nécessite du salbutamol et est aggravé par la pyridostigmine. COLQ nécessite de l'éphédrine ou du salbutamol et est aggravé par la pyridostigmine. Le CMS à canal lent (variants de l'AChR à gain de fonction) répond à la fluoxétine ou à la quinidine. Sans diagnostic moléculaire, le traitement est empirique, et un mauvais choix empirique peut provoquer une crise respiratoire potentiellement mortelle.

Les CMS liés à DOK7 et à COLQ sont activement AGGRAVÉS par la pyridostigmine, traitement de première intention standard de la myasthénie. Un diagnostic erroné de myasthénie auto-immune suivi d'un traitement par pyridostigmine peut provoquer une insuffisance respiratoire chez ces patients.

Les 6 maladies que nous analysons

Syndrome myasthénique congénital (tous types)

Terme générique regroupant l'ensemble des syndromes myasthéniques congénitaux, y compris les formes fréquentes liées à CHRNE, RAPSN, DOK7 et MUSK.

Ce que change un diagnostic

De nombreuses formes répondent à des médicaments spécifiques, tels que la pyridostigmine, le salbutamol ou l'éphédrine, et le choix approprié dépend du gène concerné.

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

CMS; congenital MG; congenital myasthenia; Congenital Myasthenic Syndromes; erb-Goldflam syndrome; myasthenia gravis congenital; myasthenia gravis pseudoparalytica

Formes spécifiques également couvertes

  • Syndrome myasthénique congénital de type 4

    Autosomique récessif

    Tout syndrome myasthénique congénital post-synaptique causé par une mutation du gène CHRNE.

    CHRNE

  • Syndrome myasthénique congénital de type 8

    Autosomique récessif

    Tout syndrome myasthénique congénital causé par une mutation du gène AGRN.

    AGRN

  • Syndrome myasthénique congénital de type 5

    Autosomique récessif

    Syndrome myasthénique congénital causé par une ou plusieurs mutations du gène COLQ, codant le peptide de la queue collagénique de l'acétylcholinestérase. Il se transmet selon un mode autosomique récessif.

    COLQ

  • Syndrome myasthénique congénital de type 6

    Autosomique récessif

    Syndrome myasthénique congénital causé par une ou plusieurs mutations du gène CHAT, codant la choline O-acétyltransférase. Il se transmet selon un mode autosomique récessif.

    CHAT

  • Syndrome myasthénique congénital de type 1a

    Autosomique dominant

    Tout syndrome myasthénique congénital causé par une mutation du gène CHRNA1.

    CHRNA1

Inclut 37 sous-types associés ↓
  • congenital myasthenic syndrome 10
  • congenital myasthenic syndrome 11
  • congenital myasthenic syndrome 12
  • congenital myasthenic syndrome 13
  • congenital myasthenic syndrome 14
  • congenital myasthenic syndrome 15
  • congenital myasthenic syndrome 16
  • congenital myasthenic syndrome 17
  • congenital myasthenic syndrome 18
  • congenital myasthenic syndrome 19
  • congenital myasthenic syndrome 1A
  • congenital myasthenic syndrome 20
  • congenital myasthenic syndrome 21
  • congenital myasthenic syndrome 2A
  • congenital myasthenic syndrome 2C
  • congenital myasthenic syndrome 3A
  • congenital myasthenic syndrome 3B
  • congenital myasthenic syndrome 3C
  • congenital myasthenic syndrome 4
  • congenital myasthenic syndrome 4A
  • congenital myasthenic syndrome 4B
  • congenital myasthenic syndrome 4C
  • congenital myasthenic syndrome 5
  • congenital myasthenic syndrome 6
  • congenital myasthenic syndrome 7
  • congenital myasthenic syndrome 8
  • congenital myasthenic syndrome 9
  • congenital myasthenic syndrome with tubular aggregates
  • myasthenia, congenital, refractory to acetylcholinesterase inhibitors
  • myasthenic syndrome, congenital, 1B, fast-channel
  • myasthenic syndrome, congenital, 22
  • myasthenic syndrome, congenital, 23, presynaptic
  • myasthenic syndrome, congenital, 24, presynaptic
  • myasthenic syndrome, congenital, 25, presynaptic
  • myasthenic syndrome, congenital, 7B, presynaptic, autosomal recessive
  • postsynaptic congenital myasthenic syndrome
  • presynaptic congenital myasthenic syndrome
MONDO:0018940Orphanet 590MedGen 155650

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Le traitement des CMS dépend entièrement du gène concerné : ce qui guérit un gène peut être nocif pour un autre. Le diagnostic moléculaire n'est pas facultatif ; c'est ce qui fait la différence entre le bon médicament et le mauvais.

Un mauvais traitement provoque une crise respiratoire : les patients porteurs d'une mutation de DOK7 qui reçoivent de la pyridostigmine s'aggravent au lieu de s'améliorer

Le CMS lié à DOK7 provoque une défaillance de la JNM par une altération de la signalisation agrine-MuSK et un remodelage de la plaque motrice. La pyridostigmine, en augmentant la concentration d'acétylcholine au niveau d'une plaque motrice déjà dysfonctionnelle, aggrave la pathologie de la JNM. De nombreux cas publiés décrivent une décompensation respiratoire chez des patients DOK7 traités par pyridostigmine sur la base d'un diagnostic erroné de myasthénie auto-immune. Le diagnostic moléculaire de DOK7 entraîne l'arrêt immédiat de la pyridostigmine et la mise en route du salbutamol, ce qui produit une amélioration clinique spectaculaire. Ce renversement de traitement propre au gène n'est possible qu'avec un diagnostic moléculaire.

Les CMS sont présents dès la naissance mais souvent diagnostiqués avec retard, pendant des années : une hypotonie néonatale, des difficultés d'alimentation et une ptose doivent faire évoquer une exploration de la JNM

Les CMS se manifestent généralement dans la petite enfance par une hypotonie, des difficultés d'alimentation, une ptose et une faiblesse musculaire à l'effort, des signes qui se chevauchent avec de nombreuses autres affections néonatales. Le diagnostic est souvent retardé pendant des années, car la faiblesse du nourrisson est attribuée au « syndrome du bébé mou », à une paralysie cérébrale ou à une myopathie congénitale. Le test des anticorps anti-AChR est négatif (puisque les CMS ne sont pas auto-immuns), et le patient peut être étiqueté « myasthénie séronégative » sans avoir bénéficié d'un test génétique. Le séquençage du génome entier réalisé pour une faiblesse néonatale ou infantile inexpliquée analyse tous les gènes des CMS ainsi que d'autres gènes neuromusculaires, permettant d'identifier le défaut de la JNM traitable.

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