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Rapport sur les affections · Neurologie

Neurofibromatose de type 1

Le séquençage du génome entier identifie les variants de NF1 qui permettent d'établir une corrélation génotype-phénotype, d'orienter l'éligibilité aux traitements et d'éclairer le suivi médical tout au long de la vie pour vous et votre famille.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Un syndrome néoplasique héréditaire caractérisé par le développement de tumeurs dans le système nerveux. On distingue généralement 3 types principaux, mais d'autres formes à l'étiologie incertaine existent.

La neurofibromatose de type 1 est causée par des variants pathogènes héréditaires du gène NF1, un gène de grande taille (350 kb, 60 exons) codant la neurofibromine, un régulateur de la voie de signalisation RAS. La voie RAS contrôle la croissance, la prolifération et la différenciation cellulaires. La neurofibromine agit normalement comme un frein sur la signalisation RAS ; les variants pathogènes de NF1 suppriment ce frein, ce qui entraîne une activation constitutive de RAS. Il en résulte la formation de tumeurs disséminées, notamment des taches café au lait, des neurofibromes cutanés et sous-cutanés, des gliomes des voies optiques, des neurofibromes plexiformes et des tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques (MPNST). La pénétrance est pratiquement complète (100 % des porteurs de NF1 présentent certaines manifestations cliniques), mais l'expressivité est très variable, parfois de manière spectaculaire, y compris au sein d'une même famille.

La neurofibromatose de type 1 touche environ 1 personne sur 3 000 dans le monde, ce qui en fait l'une des maladies génétiques autosomiques dominantes les plus fréquentes. Environ 50 % des cas résultent de variants de novo, sans antécédent familial. Plus de 3 000 variants pathogènes distincts ont été répertoriés dans le gène NF1, sans point chaud de mutation : les mutations pathogènes sont réparties sur l'ensemble de la région codante. Les variants de NF1 recouvrent plusieurs types de mutations : mutations ponctuelles, petites insertions/délétions, variants des sites d'épissage, grandes délétions (notamment les microdélétions de gène entier, qui entraînent un phénotype plus sévère) et réarrangements complexes. Cette hétérogénéité extrême rend l'interprétation difficile sans une évaluation génétique minutieuse.

L'identification du variant précis de NF1 a des implications médicales immédiates. Les délétions de gène entier laissent présager une maladie plus sévère, notamment un risque plus élevé de MPNST et de déficience intellectuelle, ce qui permet une surveillance accélérée chez ces porteurs à risque accru. Un diagnostic confirmé de NF1 ouvre l'accès au traitement par inhibiteur de MEK (sélumétinib), approuvé par la FDA spécifiquement pour les neurofibromes plexiformes inopérables, et qui cible directement le dérèglement de la voie RAS provoqué par la perte de NF1. La confirmation génétique permet le dépistage en cascade des apparentés à risque ainsi que le diagnostic génétique préimplantatoire ou prénatal pour la planification familiale.

La corrélation génotype-phénotype de NF1 est forte : les délétions de gène entier laissent présager une maladie plus sévère et un risque de MPNST plus élevé, nécessitant une surveillance renforcée par rapport aux porteurs de mutations ponctuelles.

La maladie que nous analysons

Autosomique dominant

Un syndrome néoplasique héréditaire caractérisé par le développement de tumeurs dans le système nerveux. On distingue généralement 3 types principaux, mais d'autres formes à l'étiologie incertaine existent.

Ce que change un diagnostic

Corrélation génotype-phénotype, traitement par inhibiteur de MEK pour les neurofibromes plexiformes inopérables, surveillance tumorale, dépistage en cascade

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

neurofibromatosis syndrome

Inclut 13 sous-types associés ↓
  • 22q-related schwannomatosis
  • chromosome 17q11.2 deletion syndrome, 1.4Mb
  • LZTR1-related schwannomatosis
  • neurofibromatosis type 1
  • neurofibromatosis type 1 due to NF1 mutation or intragenic deletion
  • neurofibromatosis-Noonan syndrome
  • neurofibromatosis, familial spinal
  • neurofibromatosis, type III, mixed central and peripheral
  • neurofibromatosis, type IV, of Riccardi
  • NF2-related schwannomatosis
  • schwannomatosis
  • SMARCB1-related schwannomatosis
  • Watson syndrome
MONDO:0021061MedGen 58149

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Le gène NF1 est réputé difficile à séquencer. Les panels standard ne détectent pas les délétions de gène entier, les réarrangements complexes ni les variants en mosaïque, qui représentent environ 5 % des cas de NF1.

Le séquençage de NF1 est rendu complexe par la présence de pseudogènes et de variants structuraux

Le gène NF1 est exceptionnellement grand et difficile à séquencer avec précision. Il contient de nombreux segments de pseudogènes situés sur d'autres chromosomes, ce qui complique le séquençage standard en lectures courtes. Environ 5 % des porteurs de NF1 présentent des délétions de gène entier (perte complète du locus NF1 dans sa totalité), qui nécessitent une analyse spécialisée du nombre de copies allant au-delà de ce que fournit le séquençage ciblé standard. Les variants en mosaïque de NF1, présents seulement dans une fraction des cellules sanguines, échappent à la profondeur de séquençage standard. Le séquençage du génome entier offre une couverture complète, y compris dans les régions sujettes aux pseudogènes, et détecte les variants structuraux ainsi que les variants en mosaïque que les panels ciblés manquent.

Le type d'altération de NF1 détermine la sévérité de la maladie et l'éligibilité aux traitements

La confirmation génétique de NF1 permet un conseil génotype-phénotype : les porteurs de délétions de gène entier doivent s'attendre à une maladie plus sévère, à un risque de MPNST plus élevé et à une éventuelle déficience intellectuelle, ce qui justifie une surveillance tumorale plus rapprochée. Tous les porteurs de NF1 présentant des neurofibromes plexiformes inopérables sont désormais éligibles au sélumétinib (Koselugo), un inhibiteur de MEK approuvé par la FDA qui cible directement la voie RAS activée de manière pathologique par la perte de NF1. Un résultat génétique permet le dépistage en cascade dans la famille, le conseil prénatal et la planification éclairée du passage à l'âge adulte.

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