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Rapport sur les affections · Neurologie

Malformation caverneuse cérébrale

Le séquençage du génome entier identifie les variants de KRIT1, CCM2 et PDCD10, permettant la mise en place de protocoles de surveillance par IRM et une planification neurochirurgicale éclairée pour vous et votre famille.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Une malformation vasculaire cérébrale caractérisée par des amas de capillaires anormalement dilatés et aux parois fines.

Les malformations caverneuses cérébrales (CCM) sont des amas anormaux de vaisseaux sanguins dilatés dans le cerveau, prédisposés aux hémorragies. La forme familiale de CCM (environ 50 % des cas) suit une transmission autosomique dominante ; les autres cas correspondent à des lésions uniques sporadiques. Les CCM se manifestent par un accident vasculaire cérébral hémorragique, des crises d'épilepsie et des déficits neurologiques progressifs, allant de légers troubles cognitifs à un handicap sévère. Le taux d'hémorragie pour les formes familiales est d'environ 0,7 à 1,1 % par lésion et par an. Trois gènes sont à l'origine des CCM familiales : KRIT1 (codant pour une protéine d'échafaudage), CCM2 et PDCD10 (mort cellulaire programmée 10, une protéine liée à l'apoptose). Ces protéines forment le complexe CCM, qui régule l'adhérence cellule-cellule endothéliale et la fonction de barrière.

La prévalence des CCM familiales est estimée à 1 sur 5 000 à 1 sur 10 000 chez les Américains d'origine hispanique, en raison d'effets de mutations fondatrices. Les mutations de KRIT1 expliquent environ 50 % des CCM familiales ; CCM2 en explique une minorité ; PDCD10 en explique environ 20 % mais est associé à un phénotype nettement plus sévère. Il est important de noter que les mutations de PDCD10 sont associées à une maladie beaucoup plus agressive : âge de début plus précoce, nombre de lésions plus élevé, taux d'hémorragie supérieur et manifestations supplémentaires, notamment une scoliose et des lésions cutanées périorales. Environ 80 % des porteurs d'un variant de CCM familiale développent des lésions détectables à l'âge adulte. Environ 10 à 20 % des cas de CCM familiales restent non résolus sur le plan génétique, ce qui suggère l'existence d'autres gènes non encore découverts.

Un variant pathogène dans KRIT1, CCM2 ou PDCD10 confirme une CCM familiale et impose une surveillance par IRM cérébrale de tous les apparentés au premier degré ; environ 80 % des porteurs développent des lésions détectables à l'âge adulte. La corrélation génotype-phénotype est essentielle : les familles porteuses d'une mutation de PDCD10 doivent s'attendre à une maladie plus agressive, avec un début plus précoce, davantage de lésions, un risque hémorragique plus élevé et des manifestations systémiques supplémentaires. Ces patients nécessitent une surveillance neuroradiologique plus rapprochée et des seuils d'intervention chirurgicale plus bas. Les lésions de CCM symptomatiques (celles provoquant des crises ou une hémorragie) justifient une évaluation neurochirurgicale ; les lésions superficielles asymptomatiques peuvent être surveillées de façon conservatrice. Le diagnostic génétique permet le conseil génétique et le dépistage en cascade au sein de la famille, en identifiant les porteurs présymptomatiques à risque, qui bénéficient de protocoles de surveillance.

Les mutations de PDCD10 provoquent une maladie nettement plus agressive, avec un début plus précoce, une charge lésionnelle plus importante, des taux d'hémorragie plus élevés et des manifestations systémiques supplémentaires telles que la scoliose et les lésions cutanées périorales.

Les 5 maladies que nous analysons

Malformation caverneuse cérébrale 1

Autosomique dominant

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

CCM; cerebral cavernous malformations; cerebral cavernous malformations-1; familial cerebral cavernous malformation 1

MONDO:0020724OMIM 116860MedGen 237128

Malformation caverneuse cérébrale 2

Autosomique dominant

Toute malformation caverneuse cérébrale familiale dont la cause est une mutation dans le gène CCM2.

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

CCM2; CCM2 familial cerebral cavernous malformation; cerebral cavernous malformation type 2; cerebral cavernous malformations 2; familial cerebral cavernous malformation caused by mutation in CCM2

MONDO:0011304OMIM 603284MedGen 400438

Malformation caverneuse cérébrale 3

Autosomique dominant

Toute malformation caverneuse cérébrale familiale dont la cause est une mutation dans le gène PDCD10.

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

CCM3; cerebral cavernous malformation type 3; cerebral cavernous malformations 3; familial cerebral cavernous malformation caused by mutation in PDCD10; PDCD10 familial cerebral cavernous malformation

MONDO:0011305OMIM 603285MedGen 355121

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Le test génétique des CCM est sous-utilisé, alors qu'il présente une grande valeur pour la surveillance familiale. 10 à 20 % des cas familiaux restent non résolus sur le plan génétique, ce qui suggère l'existence d'autres gènes.

Le test génétique distingue les CCM familiales des lésions sporadiques, un élément essentiel pour la surveillance familiale

Le test génétique des CCM ciblant les trois gènes principaux est disponible dans des panels génétiques neurologiques spécialisés, mais de nombreux centres ne le proposent pas systématiquement, ce qui entraîne un sous-diagnostic important des formes familiales. Environ 10 à 20 % des cas de CCM familiales restent non résolus sur le plan génétique malgré un test complet, ce qui suggère l'existence d'autres gènes non encore découverts. Le test génétique est essentiel pour distinguer la maladie familiale (qui nécessite une surveillance des apparentés à risque) des lésions réellement sporadiques. Chez un patient porteur d'un variant pathogène, on peut considérer qu'environ 50 % des apparentés au premier degré sont porteurs du variant et doivent bénéficier d'une IRM de surveillance. Le séquençage du génome entier permet d'évaluer simultanément les trois gènes principaux et de potentiels nouveaux gènes.

Le génotype permet de prédire la sévérité de la maladie et le degré d'urgence du dépistage familial

Un variant pathogène dans KRIT1, CCM2 ou PDCD10 confirme une CCM familiale et impose un dépistage familial en cascade par IRM cérébrale. La corrélation génotype-phénotype est essentielle : les familles porteuses d'une mutation de PDCD10 doivent s'attendre à une maladie nettement plus agressive, avec un début des symptômes plus précoce, une charge lésionnelle plus importante et des taux d'hémorragie plus élevés, ce qui justifie une surveillance plus intensive et des seuils d'intervention chirurgicale plus bas. Les familles KRIT1 et CCM2 présentent généralement des évolutions moins sévères. Environ 80 % des porteurs développent des lésions détectables à l'âge adulte. La détection précoce grâce à la surveillance permet d'identifier les lésions avant qu'une hémorragie ne survienne, prévenant ainsi des événements neurologiques catastrophiques.

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