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Rapport sur les affections · Neurologie

Sclérose en plaques

Le séquençage du génome entier détermine les haplotypes HLA (DRB1*15:01 et plus de 200 autres variants associés à la SEP) et évalue les mimétiques monogéniques de la SEP, tels que LMNB1, CSF1R, HTRA1 (CARASIL) et NOTCH3 (CADASIL). Cela permet de distinguer une vraie SEP des leucodystrophies génétiques traitables.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Une maladie auto-immune évolutive touchant le système nerveux central et entraînant une démyélinisation. Les personnes atteintes développent des troubles physiques et cognitifs qui correspondent aux fibres nerveuses affectées.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie démyélinisante auto-immune chronique du système nerveux central, touchant environ 1 million de personnes aux États-Unis. L'héritabilité de la SEP est d'environ 50 %, l'allèle HLA-DRB1*15:01 étant le facteur de risque génétique unique le plus important, avec un risque environ 3 fois plus élevé. Plus de 230 variants génétiques courants ont été identifiés par GWAS, expliquant ensemble environ 48 % du risque génétique. D'autres gènes de susceptibilité incluent IL7R, IL2RA, CD58, TNFRSF1A et IRF8.

Bien que la SEP soit polygénique chez la plupart des patients, l'application cliniquement la plus importante des tests génétiques dans la SEP est l'identification de maladies monogéniques rares qui imitent la SEP sur le plan clinique et radiologique, mais dont l'étiologie et les traitements sont fondamentalement différents. Le CADASIL (NOTCH3) se manifeste par des lésions de la substance blanche, un déclin cognitif et des migraines, et est souvent confondu avec une SEP pendant des années. Le CARASIL (HTRA1) se présente de manière similaire, avec en plus une alopécie. Les leucodystrophies de l'adulte (LMNB1 : leucodystrophie autosomique dominante de l'adulte ; CSF1R : leucoencéphalopathie de l'adulte à sphéroïdes axonaux) produisent une maladie progressive de la substance blanche, indiscernable d'une SEP progressive à l'IRM.

Les patients diagnostiqués avec une « SEP » qui portent un variant monogénique de maladie de la substance blanche ne répondent PAS aux traitements de fond de la SEP (interféron bêta, natalizumab, ocrélizumab), car leur maladie n'est pas une démyélinisation auto-immune. Poursuivre un traitement par des médicaments contre la SEP (qui présentent des effets indésirables importants, dont le risque de LEMP avec le natalizumab) sans bénéfice est nocif. Les tests génétiques permettent d'identifier ces patients et de les orienter vers une prise en charge appropriée. De plus, le statut HLA-DRB1*15:01 pourrait influencer le choix du traitement de la SEP dans les futures approches de médecine de précision.

Les mimétiques monogéniques de la SEP (CADASIL, CARASIL, leucodystrophie à CSF1R) ne répondent PAS aux traitements de la SEP. Les patients faussement diagnostiqués avec une SEP reçoivent des traitements immunosuppresseurs comportant de sérieux risques, sans bénéfice. Les tests génétiques permettent d'éviter un préjudice iatrogène continu.

La maladie que nous analysons

Une maladie auto-immune évolutive touchant le système nerveux central et entraînant une démyélinisation. Les personnes atteintes développent des troubles physiques et cognitifs qui correspondent aux fibres nerveuses affectées.

Ce que change un diagnostic

SEP : traitements modificateurs de la maladie (ocrélizumab, natalizumab, fingolimod, fumarate de diméthyle) ; CADASIL : traitement antiplaquettaire, prise en charge des migraines, soutien cognitif ; leucodystrophie liée à CSF1R : greffe de cellules souches hématopoïétiques (en développement) ; conseil génétique pour les mimétismes monogéniques

Également connu sous le nom de

generalised multiple sclerosis; generalized multiple sclerosis

Inclut 7 sous-types associés ↓
  • chronic progressive multiple sclerosis
  • Marburg acute multiple sclerosis
  • pediatric multiple sclerosis
  • primary progressive multiple sclerosis
  • progressive relapsing multiple sclerosis
  • relapsing-remitting multiple sclerosis
  • secondary progressive multiple sclerosis
MONDO:0005301Orphanet 802MedGen 10123

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

L'utilité clinique principale des tests génétiques dans la SEP est d'identifier les ~3 à 5 % de patients « SEP » qui présentent en réalité une leucodystrophie ou une vasculopathie génétique, faisant passer le traitement d'une immunosuppression nocive à une prise en charge spécifique et appropriée de la maladie.

Le CADASIL est confondu avec une SEP dans jusqu'à 10 % des cas : des années de traitement inefficace contre la SEP, pendant que le diagnostic réel reste non traité

Le CADASIL (NOTCH3) produit à l'IRM des lésions de la substance blanche périventriculaires et sous-corticales pouvant satisfaire aux critères diagnostiques de McDonald pour la SEP. Les patients peuvent recevoir des traitements de fond de la SEP pendant des années sans bénéfice, pendant que le CADASIL progresse avec un déclin cognitif, des AVC récidivants et une démence vasculaire. Un test NOTCH3 doit être envisagé chez tout patient « SEP » présentant des caractéristiques atypiques : migraines marquées avec aura, infarctus sous-corticaux, déclin cognitif disproportionné par rapport au handicap clinique, ou antécédents familiaux d'AVC/de démence. Le séquençage du génome entier identifie les variants NOTCH3 en parallèle du typage HLA et de l'évaluation de tous les autres gènes des maladies de la substance blanche.

Le typage HLA-DRB1*15:01 pourra guider le choix futur des traitements personnalisés de la SEP, en établissant une base de l'architecture génétique pour les approches stratifiées émergentes

Bien que le statut HLA-DRB1*15:01 ne modifie pas actuellement le choix du traitement de la SEP, des approches de médecine de précision dans la SEP émergent. Des études suggèrent que les porteurs de HLA-DRB1*15:01 pourraient répondre différemment à certains traitements de fond. Des scores de risque polygénique à l'échelle du génome pour la SEP sont en cours de développement en vue d'un usage clinique. Établir l'architecture génétique complète d'un patient grâce au séquençage du génome entier fournit une ressource permanente pour une réanalyse continue à mesure que la recherche pharmacogénomique dans la SEP progresse, sans nécessiter de nouveau test.

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