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Rapport sur les affections · Neurologie

Troubles de la mégalencéphalie et de la surcroissance liés à la voie MTOR

Le séquençage du génome entier analyse cinq gènes de la voie de croissance, AKT3, MTOR, PIK3CA, PIK3R2 et CCND2, à la recherche de modifications pouvant provoquer un cerveau anormalement volumineux, des anomalies des plis cérébraux et parfois une surcroissance corporelle.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Un groupe de affections dans lesquelles une suractivation d'une voie de croissance cellulaire provoque un cerveau de grande taille, des malformations cérébrales et parfois une surcroissance corporelle. Ce rapport analyse les gènes AKT3, MTOR, PIK3CA, PIK3R2 et CCND2.

Il s'agit d'un groupe d'affections dans lesquelles une suractivité de la voie de croissance PI3K-AKT-MTOR provoque un cerveau de grande taille, des malformations des plis cérébraux et parfois une surcroissance du corps. Les signes comprennent souvent un retard de développement et une épilepsie. Une hydrocéphalie, c'est-à-dire une accumulation de liquide dans le cerveau, peut également survenir, et des doigts ou orteils supplémentaires sont observés chez certaines personnes.

Ces affections sont causées par des modifications d'AKT3, MTOR, PIK3CA, PIK3R2 ou CCND2, qui sont des gènes de cette voie. La plupart des cas résultent d'une modification nouvelle sur un exemplaire du gène, et certaines modifications surviennent après la conception, de sorte que seules certaines cellules sont touchées, un schéma appelé mosaïcisme. Le rapport précise que le mosaïcisme de faible niveau peut ne pas être détecté dans un échantillon de sang ; un résultat négatif n'exclut donc pas l'affection.

La prise en charge comprend une imagerie cérébrale pour surveiller l'hydrocéphalie, le traitement de l'épilepsie, qui comprend parfois une intervention chirurgicale, et un accompagnement du développement. L'alpélisib est approuvé pour réduire la surcroissance liée à PIK3CA, mais on ne sait pas s'il agit sur les anomalies cérébrales. Un conseil génétique est recommandé.

Les 2 maladies que nous analysons

Surcroissance et malformations cérébrales dues à des variants des gènes de la voie MTOR

Causées par des variants activateurs dans AKT3, MTOR, PIK3CA ou PIK3R2, gènes de la voie de croissance PI3K-AKT-MTOR. Ces variants surviennent soit de novo sur une copie du gène dans chaque cellule, soit après la conception, de sorte que seules certaines cellules sont touchées (mosaïcisme).

Signes et symptômes

Une grosse tête (mégalencéphalie) ou un hémisphère cérébral élargi, souvent avec une polymicrogyrie ou une dysplasie corticale focale, un retard de développement et une épilepsie. Les formes liées à PIK3CA peuvent aussi provoquer une surcroissance asymétrique du corps et des malformations vasculaires. Une hydrocéphalie et des doigts supplémentaires peuvent également survenir.

Ce que change un diagnostic

La prise en charge comprend une imagerie cérébrale et une surveillance de l'hydrocéphalie, un traitement de l'épilepsie, qui comprend parfois une intervention chirurgicale, ainsi qu'un accompagnement du développement. L'alpélisib est approuvé pour réduire la surcroissance dans la surcroissance liée à PIK3CA, mais on ne sait pas s'il améliore les signes cérébraux. La plupart des cas surviennent de novo, de sorte que le risque de récurrence est généralement faible, mais un conseil génétique est recommandé.

Gènes analysés

Formes spécifiques également couvertes

  • Syndrome mégalencéphalie-polymicrogyrie-polydactylie-hydrocéphalie, type 3 (CCND2)

    Autosomique dominant

    Causé par un variant sur une copie de CCND2, qui code la cycline D2, une protéine qui contrôle la division et la croissance cellulaires. Les variants surviennent généralement de novo.

    CCND2

Inclut 15 sous-types associés ↓
  • hemimegalencephaly
  • isolated focal cortical dysplasia
  • isolated focal cortical dysplasia type I
  • isolated focal cortical dysplasia type Ia
  • isolated focal cortical dysplasia type Ib
  • isolated focal cortical dysplasia type Ic
  • isolated focal cortical dysplasia type II
  • isolated focal cortical dysplasia type IIa
  • isolated focal cortical dysplasia type IIb
  • macrocephaly-intellectual disability-neurodevelopmental disorder-small thorax syndrome
  • megalencephaly-capillary malformation-polymicrogyria syndrome
  • megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrome 1
  • megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrome 2
  • megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrome 3
  • megalencephaly-polymicrogyria-postaxial polydactyly-hydrocephalus syndrome
MONDO:0100283Sources : [1][2][3][4]

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Plusieurs gènes d'une même voie de croissance peuvent provoquer ces affections, et ce rapport en analyse cinq. La plupart des cas résultent d'une modification nouvelle ; le risque pour de futurs enfants est donc généralement faible.

Des gènes différents peuvent provoquer des signes similaires

Des modifications d'AKT3, MTOR, PIK3CA, PIK3R2 ou CCND2 peuvent chacune provoquer une affection de ce groupe, et le séquençage du génome entier analyse les cinq dans le même test. Plusieurs de ces gènes entraînent des signes cérébraux similaires, c'est pourquoi ils sont analysés ensemble.

Le suivi de l'épilepsie et de l'imagerie cérébrale est nécessaire

Un suivi neurologique régulier permet de surveiller et de traiter l'épilepsie, et une IRM cérébrale est utilisée pour dépister une hydrocéphalie. Un accompagnement du développement est recommandé, car le retard de développement est fréquent dans ce groupe.

Limites

  • Certaines de ces affections sont causées par des variants en mosaïque, présents seulement dans certaines cellules, parfois uniquement dans le cerveau ou le tissu atteint. Un mosaïcisme de faible niveau peut ne pas être détecté dans un échantillon de sang ; un résultat négatif n'exclut donc pas l'affection.

Références

  1. Mirzaa G, 2016. MPPH Syndrome. GeneReviews
  2. Mirzaa G, Graham JM, Keppler-Noreuil K, 2013. PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum. GeneReviews
  3. Rivière JB, Mirzaa GM, O'Roak BJ, Beddaoui M, Alcantara D, Conway RL et al., 2012. De novo germline and postzygotic mutations in AKT3, PIK3R2 and PIK3CA cause a spectrum of related megalencephaly syndromes. Nature genetics
  4. Gerasimenko A, Baldassari S, Baulac S, 2023. mTOR pathway: Insights into an established pathway for brain mosaicism in epilepsy. Neurobiology of disease
  5. CCND2 gene. MedlinePlus Genetics

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