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Halloween : -10 % sur le séquençage du génome entier

Rapport sur les affections · Neurologie

Syndrome de Dravet

Le séquençage du génome entier permet de lire la séquence complète du gène SCN1A, de détecter les variants en mosaïque et les variants introniques profonds responsables du syndrome de Dravet chez les patients dont le diagnostic génétique n'a pas abouti, et d'identifier les contre-indications pharmacogénomiques qui déterminent quels médicaments peuvent ou ne peuvent pas être utilisés en toute sécurité.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Une forme sévère d'épilepsie débutant chez le nourrisson, caractérisée par des crises fréquentes et prolongées, souvent déclenchées par la fièvre, et associée à des retards de développement.

Le syndrome de Dravet (SD), anciennement appelé épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN), est une encéphalopathie épileptique et développementale sévère dont le début survient au cours de la première année de vie, généralement chez un nourrisson auparavant en bonne santé. Cette affection se caractérise par des crises fébriles et afébriles prolongées (souvent cloniques ou hémicloniques), puis par des types de crises polymorphes (myocloniques, absences, focales), ainsi que par un ralentissement développemental progressif débutant au cours de la deuxième année de vie. Le syndrome de Dravet touche environ 1 naissance sur 15 000 à 22 000 dans la population et représente environ 3 à 8 % des épilepsies débutant au cours des trois premières années de vie.

Des variants pathogènes ou probablement pathogènes du gène SCN1A sont identifiés chez environ 70 à 85 % des patients répondant aux critères cliniques diagnostiques du syndrome de Dravet. Le gène SCN1A code la sous-unité alpha Nav1.1 des canaux sodiques voltage-dépendants, essentielle au fonctionnement des interneurones inhibiteurs. La perte de fonction perturbe la décharge des interneurones GABAergiques, entraînant une désinhibition corticale et une hyperexcitabilité. Environ 95 % des variants pathogènes de SCN1A dans le syndrome de Dravet sont de novo (non hérités d'un parent). Les types de variants pathogènes comprennent les variants tronquants (non-sens, décalage du cadre de lecture ; environ 40 %), les variants d'épissage et les variants faux-sens (environ 40 %) ; les grandes délétions ou duplications représentent environ 2 à 3 % des cas et nécessitent une analyse du nombre de copies pour être détectées.

Le génotype SCN1A a des implications pharmacogénomiques directes et vitales. Les médicaments antiépileptiques bloquant les canaux sodiques (notamment la lamotrigine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne et la vigabatrine) aggravent le contrôle des crises et peuvent déclencher une encéphalopathie épileptique chez les patients porteurs d'un variant SCN1A, en réduisant encore la fonction de Nav1.1 dans les interneurones inhibiteurs. Cette contre-indication s'applique quel que soit le type précis de variant. Les traitements dont l'efficacité est établie dans le syndrome de Dravet comprennent le valproate, le clobazam, le topiramate, le stiripentol et, chez les patients éligibles, le fenfluramine et le cannabidiol (Epidiolex). Un diagnostic non résolu ou mal attribué signifie que des médicaments inadaptés risquent d'être prescrits pendant la période critique où le choix du traitement influence le plus le développement à long terme.

Environ 15 à 30 % des patients ayant un diagnostic clinique de syndrome de Dravet sont négatifs pour SCN1A lors d'un test de panel standard. Une partie de ces patients porte des variants SCN1A profonds introniques, en mosaïque ou structurels, détectables par séquençage du génome entier.

La maladie que nous analysons

Autosomique dominant

Le syndrome de Dravet est une canalopathie épileptique débutant au cours de la première année de vie, généralement vers l'âge de 4 à 5 mois. Il se caractérise par des états de mal épileptique et une variété de crises pharmacorésistantes souvent induites par la fièvre chez des enfants jusqu'alors en bonne santé, et entraîne fréquemment des déficits cognitifs et moteurs. Le syndrome de Dravet se distingue d'autres canalopathies, le plus souvent en raison d'une mutation du gène SCN1A.

Ce que change un diagnostic

Valproate, clobazam, topiramate, stiripentol ; fenfluramine (Fintepla) et cannabidiol (Epidiolex) pour les cas pharmacorésistants ; les bloqueurs des canaux sodiques (lamotrigine, carbamazepine, oxcarbazepine) sont CONTRE-INDIQUÉS chez les patients porteurs d'une mutation de SCN1A

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

Dravet; DS; severe myoclonic epilepsy of infancy; SME; SMEB

MONDO:0100135MedGen 148243

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Les panels standard d'épilepsie détectent les variants codants de SCN1A. Ils passent à côté des mutations en mosaïque, des variants d'épissage introniques profonds et des grands réarrangements structuraux, qui représentent pourtant une part cliniquement significative des syndromes de Dravet sans anomalie détectée aux tests conventionnels.

Les variants en mosaïque de SCN1A nécessitent une profondeur et une couverture de séquençage que les panels ne peuvent pas offrir

La mosaïque somatique, où le variant pathogène de SCN1A n'est présent que dans une partie des cellules, explique une partie des cas cliniques de syndrome de Dravet dont le panel est négatif. Les variants en mosaïque présentant une fréquence allélique de 10 à 30 % peuvent passer inaperçus lors d'un séquençage par panel standard, dont la sensibilité clinique est optimisée pour les variants germinaux hétérozygotes à une fraction allélique d'environ 50 %. Des études utilisant un séquençage profond du génome entier ont identifié des variants SCN1A en mosaïque chez 4 à 8 % des patients atteints de syndrome de Dravet dont le panel est négatif. Les variants SCN1A profonds introniques créant des sites d'épissage cryptiques constituent une autre catégorie de variants pathogènes invisibles au panel. Ces deux types nécessitent l'étendue et la profondeur du séquençage du génome entier pour une détection fiable.

Le résultat de SCN1A détermine les antiépileptiques pouvant être prescrits en toute sécurité

Dans le syndrome de Dravet, le choix de la classe médicamenteuse n'est pas une question d'optimisation, mais de sécurité. Les bloqueurs des canaux sodiques sont contre-indiqués en cas de perte de fonction de SCN1A et ont été documentés comme déclenchant une aggravation des crises, un état de mal épileptique et, dans certains cas, une détérioration encéphalopathique aiguë. Plusieurs séries de cas ont décrit des patients atteints de syndrome de Dravet dont l'état s'est nettement aggravé après l'instauration de lamotrigine ou de carbamazépine, avant l'établissement du diagnostic génétique. La confirmation d'un variant pathogène de SCN1A fournit la base génétique concrète permettant d'éviter les bloqueurs des canaux sodiques et d'instaurer des traitements spécifiques du syndrome de Dravet fondés sur les données probantes, une décision qui influe directement sur la charge en crises et l'évolution du développement.

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