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Rapport sur les affections · Neurologie

Adrénoleucodystrophie liée à l'X (ALD)

Le séquençage du génome entier identifie les variants pathogènes de ABCD1, permettant une inscription à une greffe de cellules souches hématopoïétiques ou à une thérapie génique avant que les modifications IRM, qui définissent l'étroite fenêtre thérapeutique, ne se referment.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Affection héréditaire peroxysomale causée par des modifications du gène ABCD1, entraînant une accumulation d'acides gras à très longue chaîne dans le cerveau, la moelle épinière et les glandes surrénales. Elle comprend la forme cérébrale infantile de l'ALD, l'adrénomyéloneuropathie et l'insuffisance surrénalienne, et fait partie du dépistage néonatal dans de nombreux pays.

L'adrénoleucodystrophie liée à l'X (X-ALD) est une maladie peroxysomale liée à l'X causée par des variants pathogènes du gène ABCD1 (ATP-binding cassette subfamily D member 1) situé sur le chromosome Xq28, qui code la protéine adrénoleucodystrophique (ALDP). L'ALDP transporte les acides gras à très longue chaîne (AGTLC) dans les peroxysomes pour la bêta-oxydation ; son déficit entraîne une accumulation d'AGTLC dans le système nerveux et le cortex surrénalien. La X-ALD est la maladie peroxysomale la plus fréquente, touchant environ 1 garçon sur 17 000. Les femmes porteuses peuvent développer à l'âge adulte une adrénomyéloneuropathie (AMN), une atteinte médullaire lentement progressive, mais elles développent rarement la forme cérébrale grave.

L'X-ALD se manifeste par un spectre de phénotypes cliniques chez les garçons. L'ALD cérébrale infantile (ccALD), la forme la plus redoutée, se présente entre 4 et 10 ans avec des changements de comportement, un déclin cognitif, des troubles visuels et auditifs, et une détérioration neurologique rapidement progressive conduisant à un état végétatif et au décès en 2 à 5 ans en l'absence de traitement. La survenue est imprévisible ; tout garçon hémizygote porteur d'un variant pathogène de ABCD1 a environ 35 à 40 % de risque à vie de développer une ccALD, les premiers symptômes survenant le plus souvent pendant l'enfance ou le début de l'adolescence. L'adrénomyéloneuropathie (AMN), à l'âge adulte, provoque une paraparésie spastique lentement progressive et une neuropathie périphérique. L'insuffisance surrénalienne (maladie d'Addison) survient chez environ 70 à 80 % des garçons atteints et peut être la première manifestation.

La fenêtre thérapeutique pour l'ALD cérébrale est étroite et définie par l'IRM : la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) et la thérapie génique (elivaldogene tavalentivec/Lenti-D, approuvée en 2022) stoppent la progression de la maladie, mais uniquement lorsque les lésions IRM sont précoces (score de Loes ≤ 9) et que la fonction neurologique est préservée. Une fois qu'un handicap neurologique important s'est installé, la greffe n'apporte aucun bénéfice. Cela impose une grande urgence quant à l'identification précoce : les garçons porteurs d'un variant pathogène de ABCD1 doivent bénéficier d'une surveillance par IRM cérébrale tous les 6 mois entre 4 et 12 ans, avec une orientation immédiate vers une greffe dès que des modifications IRM précoces sont détectées. La X-ALD est désormais incluse dans les programmes de dépistage néonatal dans de nombreux États américains. Les femmes apparentées porteuses, parentes de garçons atteints, peuvent être identifiées par le test de ABCD1 et recevoir un conseil génétique concernant leur risque de 35 à 40 % d'avoir un fils atteint.

La corrélation génotype-phénotype dans la X-ALD est faible : un même variant de ABCD1 peut provoquer une ccALD chez un membre d'une famille et une adrénomyéloneuropathie chez un autre. Le phénotype ne peut pas être prédit à partir du génotype, ce qui rend la surveillance continue essentielle pour tous les garçons hémizygotes.

La maladie que nous analysons

Adrénoleucodystrophie liée à l'X (y compris l'adrénomyéloneuropathie)

Récessif lié à l’X

Les modifications de ABCD1 entraînent un éventail de tableaux cliniques chez les garçons, allant de l'insuffisance surrénalienne et d'une atteinte médullaire lentement progressive (adrénomyéloneuropathie) à une forme cérébrale rapidement évolutive pendant l'enfance ; de nombreuses femmes porteuses développent des symptômes médullaires plus légers à l'âge adulte.

Ce que change un diagnostic

Les garçons porteurs d'une modification de ABCD1 bénéficient d'une IRM cérébrale régulière et d'un bilan surrénalien, afin qu'une greffe de cellules souches ou une thérapie génique puisse être envisagée tant que la forme cérébrale est encore peu avancée, et que l'insuffisance surrénalienne puisse être traitée.

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

ABCD1 deficiency; X-Linked Adrenoleukodystrophy; adrenoleukodystrophy, X-linked recessive; adrenomyeloneuropathy, adult; adrenomyeloneuropathy, adult, X-linked recessive; ALD; Bronze-Schilder disease; diffuse cerebral sclerosis of Schilder; Siemerling-Creutzfeldt disease; X-ALD; X-linked ALD

Inclut 3 sous-types associés ↓
  • adrenomyeloneuropathy
  • isolated adrenal insufficiency
  • X-linked cerebral adrenoleukodystrophy
MONDO:0018544OMIM 300100Orphanet 43MedGen 57667

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

ABCD1 compte plus de 900 variants pathogènes documentés, sans point chaud, un séquençage complet du gène est donc nécessaire. La mesure des AGTLC plasmatiques lors du dépistage néonatal nécessite un séquençage confirmatoire de ABCD1, que fournit le séquençage du génome entier.

Plus de 900 variants de ABCD1 existent, sans point chaud ; seul un séquençage complet du gène permet de les détecter tous

Contrairement aux gènes présentant un petit nombre de variants récurrents fréquents, ABCD1 compte plus de 900 variants pathogènes distincts répartis sur l'ensemble du gène, sans point chaud représentant plus de quelques pour cent des cas. Cette répartition de variants privés signifie qu'un panel limité de ABCD1 aurait une sensibilité inacceptablement faible. Les programmes de dépistage néonatal qui détectent une élévation des AGTLC sur buvard de sang séché nécessitent un test moléculaire confirmatoire de ABCD1 pour confirmer le diagnostic et identifier le variant pathogène précis en vue du dépistage en cascade dans la famille. Le séquençage du génome entier fournit la séquence complète de ABCD1, couvrant les 10 exons et les régions introniques adjacentes, avec une analyse simultanée des variations du nombre de copies.

Le dépistage en cascade des parents masculins à risque doit être réalisé avant l'ouverture de la fenêtre de surveillance par IRM

Lorsqu'un garçon est diagnostiqué avec une X-ALD, sa mère est obligatoirement porteuse. Ses autres fils, les frères du patient, ont chacun 50 % de probabilité d'être hémizygotes pour le variant de ABCD1. Si un frère non identifié atteint l'âge de 4 ans sans confirmation de ABCD1, il entre dans la période de risque d'ALD cérébrale infantile sans la surveillance par IRM qui permettrait de détecter les lésions précoces alors qu'une intervention curative reste possible. Le dépistage en cascade de ABCD1 chez tous les parents masculins à risque, à l'aide du variant familial spécifique identifié par séquençage du génome entier, permet à tous les garçons d'intégrer le protocole de surveillance avant le début de la période de survenue, offrant ainsi le maximum de chances d'intervention curative.

Limites

  • Certaines parties du gène ABCD1 possèdent des copies très similaires ailleurs dans le génome, ce qui peut rendre certains variants plus difficiles à localiser et à identifier par séquençage à lecture courte. Les résultats dans ces régions peuvent nécessiter une confirmation par une méthode ciblée.

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