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Halloween : -10 % sur le séquençage du génome entier

Rapport sur les affections · Neurologie

Complexe de sclérose tubéreuse

Le séquençage du génome entier identifie des variants de TSC1 et TSC2, permettant une mise en place précoce d'un traitement par inhibiteurs de mTOR et une surveillance spécifique des organes, adaptée à votre profil génétique.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

Inclus avec chaque kit

À partir de 449 $Livraison gratuite · Résultats sous 6 à 8 semaines

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À propos de ce condition

Maladie héréditaire caractérisée par des crises d'épilepsie, une déficience intellectuelle, un retard de développement, ainsi que des lésions cutanées et oculaires. Les premiers signes apparaissent généralement au cours de la petite enfance ou de l'enfance, mais peuvent plus rarement ne se manifester qu'au cours de la deuxième ou troisième décennie de vie.

La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est une maladie autosomique dominante touchant environ 1 personne sur 6 000 à 1 sur 10 000, causée par des mutations de TSC1 ou TSC2. Ces gènes codent des protéines qui régulent la voie de signalisation de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR), un régulateur central de la croissance cellulaire. Les variants à perte de fonction de TSC1 ou TSC2 entraînent une hyperactivation de mTOR, provoquant une croissance cellulaire excessive et la formation de tumeurs bénignes dans tout l'organisme. La STB se manifeste par des tubers corticaux dans le cerveau, des astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires (SEGA), des angiomyolipomes dans les reins, des manifestations cutanées (macules hypomélanotiques, angiofibromes) et une lymphangioléiomyomatose pulmonaire.

Les manifestations neurologiques représentent la part la plus lourde de la maladie : environ 80 à 90 % des patients développent une épilepsie, souvent dès la petite enfance. Un retard de développement et une déficience intellectuelle surviennent à des degrés variables. Les troubles du spectre autistique sont fréquents. Environ 33 % des cas de STB résultent de mutations de novo. Il est essentiel de noter que les mutations de TSC2 sont responsables d'environ 70 % des cas et sont associées à un phénotype nettement plus sévère : apparition plus précoce des crises d'épilepsie, taux plus élevés de déficience intellectuelle et charge tumorale plus importante. Les mutations de TSC1 (environ 30 % des cas) entraînent généralement des phénotypes plus légers, avec une apparition plus tardive des crises et de meilleures capacités cognitives. Plus de 1 000 variants distincts de TSC1/TSC2 ont été identifiés.

La corrélation génotype-phénotype guide l'intensité de la surveillance et le conseil pronostique. Les familles porteuses d'un variant TSC2 doivent s'attendre à une maladie plus agressive, nécessitant une surveillance intensive du cerveau et des reins. Un diagnostic confirmé de mutation de TSC1 ou TSC2 impose des protocoles complets : IRM cérébrale tous les 1 à 3 ans pour surveiller le développement des SEGA (les SEGA provoquent une hydrocéphalie et nécessitent une intervention) ; imagerie rénale tous les 1 à 3 ans pour évaluer les angiomyolipomes et l'atteinte kystique ; et échocardiographie cardiaque pendant la petite enfance. L'évérolimus (Votubia), un inhibiteur de mTOR approuvé par la FDA, cible directement la conséquence moléculaire de la perte de TSC, réduisant la taille des SEGA et des angiomyolipomes tout en améliorant les résultats à long terme. Il s'agit de l'un des exemples les plus réussis de la voie gène-médicament dans les maladies rares.

Les mutations de TSC2 entraînent une maladie plus sévère, avec une apparition plus précoce des crises et une charge tumorale plus élevée ; les mutations de TSC1 produisent généralement des phénotypes plus légers, avec de meilleurs résultats à long terme.

La maladie que nous analysons

Autosomique dominant

Maladie héréditaire caractérisée par des crises d'épilepsie, une déficience intellectuelle, un retard de développement, ainsi que des lésions cutanées et oculaires. Les premiers signes apparaissent généralement au cours de la petite enfance ou de l'enfance, mais peuvent plus rarement ne se manifester qu'au cours de la deuxième ou troisième décennie de vie.

Ce que change un diagnostic

Inhibiteurs de mTOR, antiépileptiques, surveillance par imagerie, prise en charge chirurgicale des complications

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

adenoma sebaceum; adenoma sebaceum syndrome; Bourneville disease; Bourneville syndrome; Bourneville's disease; Bourneville's syndrome; epiloia; TSC; tuberous sclerosis complex; tuberous sclerosis syndrome

Inclut 2 sous-types associés ↓
  • tuberous sclerosis 1
  • tuberous sclerosis 2
MONDO:0001734Orphanet 805MedGen 22518

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Les panels ciblant TSC1/TSC2 sont relativement complets, mais ne détectent pas les grandes délétions ni les variants régulateurs. L'identification des mutations de novo peut s'avérer difficile sans analyse comparative parentale.

Les variants structuraux de TSC1/TSC2 peuvent échapper aux panels standards

Bien que TSC1 et TSC2 soient les seuls gènes associés à la sclérose tubéreuse de Bourneville, les panels ciblés classiques analysent la majorité des séquences codantes mais manquent fréquemment les grandes délétions, les variants introniques et les altérations des régions régulatrices. De plus, la détection des variants de novo peut s'avérer complexe dans les cas sporadiques si les échantillons parentaux ne sont pas disponibles pour comparaison. Environ un tiers des cas de STB résultent de mutations de novo, et l'obtention d'un diagnostic moléculaire complet peut être compromise avec les approches par panels. Le séquençage du génome entier offre une couverture complète de TSC1/TSC2 et permet de détecter les grands variants structuraux ainsi que les modifications introniques ignorés par les approches ciblées.

Le génotype permet d'anticiper la sévérité de la maladie et d'adapter la surveillance

Un variant pathogène de TSC2 prédit une maladie nettement plus agressive : apparition plus précoce des crises d'épilepsie, taux plus élevés de déficience intellectuelle, charge tumorale plus importante et apparition plus précoce de SEGA nécessitant une intervention par inhibiteur de mTOR. Un variant de TSC1 prédit généralement une maladie plus légère, avec une apparition plus tardive des crises et de meilleures capacités cognitives. Cette corrélation génotype-phénotype guide directement les protocoles de surveillance : les familles porteuses d'un variant TSC2 nécessitent une surveillance par imagerie cérébrale plus intensive et des seuils plus bas pour l'instauration d'un inhibiteur de mTOR. Le traitement par évérolimus peut être commencé plus tôt chez les patients TSC2 afin de prévenir la progression des SEGA. Le dépistage en cascade permet d'identifier les apparentés au premier degré.

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