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Rapport sur les affections · Neurologie

CADASIL

Le séquençage du génome entier analyse l'ensemble des gènes héréditaires liés à l'AVC et aux maladies cérébrovasculaires, ce qui permet d'établir un diagnostic moléculaire susceptible de modifier la stratégie de prévention de l'AVC. Ces gènes comprennent NOTCH3 (CADASIL), COL4A1, COL4A2, HTRA1 (CARASIL), ainsi que d'autres gènes associés aux maladies des petits vaisseaux.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Affection caractérisée par une atteinte des artères cérébrales, entraînant de petites zones de nécrose tissulaire (infarctus) dans les régions sous-corticales ainsi qu'une altération diffuse de la substance blanche cérébrale (leucoencéphalopathie).

La CADASIL (artériopathie cérébrale autosomique dominante avec infarctus sous-corticaux et leucoencéphalopathie) est la maladie héréditaire des petits vaisseaux cérébraux la plus fréquente. Elle est causée par des variants de NOTCH3 modifiant un résidu cystéine. Sa prévalence est estimée à 2 à 5 cas pour 100 000 personnes. La CADASIL se manifeste par des migraines avec aura (débutant généralement entre 20 et 30 ans), des AVC lacunaires récidivants (entre 30 et 50 ans), des troubles de l'humeur et une déficience cognitive vasculaire progressive pouvant conduire à une démence vasculaire (entre 50 et 60 ans). Cette affection est autosomique dominante, mais elle est souvent méconnue : de nombreux patients atteints de CADASIL ont reçu les diagnostics de « SEP », de « migraine » ou de « démence à début précoce ».

La prise en charge de la CADASIL diffère fondamentalement de celle de l'AVC ischémique typique. L'anticoagulation et la thrombolyse peuvent augmenter le risque d'hémorragie intracérébrale chez les patients atteints de CADASIL ; elles sont donc généralement ÉVITÉES, ce qui contredit directement les recommandations habituelles en matière d'AVC. Un traitement antiplaquettaire est utilisé avec prudence. Un contrôle strict de la tension artérielle constitue la pierre angulaire de la prévention des AVC dans la CADASIL. Cette distinction est essentielle : appliquer les protocoles standard de prise en charge de l'AVC à un patient atteint de CADASIL peut lui causer un préjudice. C'est le diagnostic moléculaire de NOTCH3 qui déclenche la prise en charge spécifique à la CADASIL.

D'autres gènes héréditaires associés à l'AVC incluent COL4A1 et COL4A2, de transmission autosomique dominante, qui provoquent un porencéphalie, une hémorragie intracérébrale et une tortuosité des artérioles rétiniennes. HTRA1 provoque la CARASIL, affection autosomique récessive associée à une alopécie et à une atteinte discale lombaire. Les formes monogéniques rares d'angiopathie amyloïde cérébrale sont causées par APP, CST3 et ITM2B. La maladie de Fabry (GLA) provoque à la fois des AVC ischémiques et hémorragiques, par accumulation de glycolipides dans l'endothélium vasculaire ; elle est traitable par enzymothérapie substitutive. Identifier la maladie de Fabry comme cause d'un AVC à début précoce constitue l'un des diagnostics génétiques ayant le plus fort impact en neurologie vasculaire.

L'anticoagulation et la thrombolyse peuvent NUIRE aux patients atteints de CADASIL, ce qui est l'inverse de la prise en charge standard de l'AVC. Les patients atteints de CADASIL non traités qui reçoivent les protocoles standard d'AVC présentent un risque accru d'hémorragie. Le diagnostic moléculaire permet d'éviter ces préjudices iatrogènes.

La maladie que nous analysons

Ce que change un diagnostic

CADASIL : contrôle strict de la pression artérielle, éviction des anticoagulants/de la thrombolyse, traitement de fond de la migraine (éviter les triptans), rééducation cognitive ; Fabry : enzymothérapie substitutive (agalsidase), migalastat ; COL4A1 : contrôle de la pression artérielle, éviction des sports de contact ; conseil génétique

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

CADASIL; cerebral arteriopathy with subcortical infaracts and leukoencephalopathy; cerebral arteriopathy, autosomal dominant, with subcortical infarcts and leukoencephalopathy

Inclut 4 sous-types associés ↓
  • cerebral arteriopathy, autosomal dominant, with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, type 1
  • cerebral arteriopathy, autosomal dominant, with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, type 2
  • cerebral arteriopathy, autosomal recessive, with subcortical infarcts and leukoencephalopathy 1
  • cerebral arteriopathy, autosomal recessive, with subcortical infarcts and leukoencephalopathy 2
MONDO:0007432MedGen 199687

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Les protocoles habituels de l'AVC (anticoagulation, thrombolyse) peuvent nuire aux patients atteints de CADASIL. Le diagnostic moléculaire est le seul moyen d'identifier ces patients et d'orienter leur prise en charge vers des protocoles adaptés.

La CADASIL est souvent confondue avec la SEP : des années de traitements inefficaces contre la SEP, pendant que le risque réel d'AVC reste non pris en charge

La CADASIL produit des lésions de la substance blanche visibles en IRM, qui peuvent répondre aux critères de McDonald pour la SEP. Les patients peuvent recevoir pendant des années des traitements de fond de la SEP (interféron, natalizumab), qui n'ont aucun effet sur la CADASIL et comportent des effets indésirables importants. Pendant ce temps, les interventions spécifiques à la CADASIL (contrôle strict de la tension artérielle, éviter l'anticoagulation) ne sont pas mises en place. Un test NOTCH3 doit être envisagé chez tout adulte présentant une atteinte de la substance blanche, une migraine avec aura et un AVC, en particulier en cas d'antécédents familiaux de transmission autosomique dominante.

La maladie de Fabry provoque des AVC à début précoce et est TRAITABLE : passer à côté du diagnostic signifie passer à côté de l'enzymothérapie substitutive

Les variants de GLA responsables de la maladie de Fabry provoquent une atteinte cérébrovasculaire des petits vaisseaux conduisant à un AVC, souvent révélatrice chez les hommes et les femmes hétérozygotes. La maladie de Fabry est traitable par enzymothérapie substitutive (agalsidase alfa/bêta) et par thérapie orale par chaperon (migalastat), interventions pouvant prévenir de nouveaux AVC. Sans test moléculaire de GLA, la maladie de Fabry n'est jamais envisagée dans le bilan d'un AVC. Le séquençage du génome entier analyse GLA en même temps que NOTCH3 et l'ensemble des autres gènes héréditaires liés à l'AVC.

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