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질환 보고서 · 신경학적 질환

선천성 근무력증후군

전장 유전체 염기서열 분석(WGS)은 30개가 넘는 CMS 관련 유전자(CHRNE, DOK7, RAPSN, COLQ, AGRN, SCN4A 등)를 모두 평가하여, 피리도스티그민, 살부타몰, 3,4-DAP, 플루옥세틴 중 어떤 치료가 올바른지를 결정하는 유전자별 진단을 제공합니다.

질환 보고서는 해당 보고서가 다루는 질환을 일으키는 것으로 알려진 희귀 변이를 찾습니다.

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이 condition 정보

신경 신호가 근육으로 전달되는 과정에 장애가 생겨 근력 저하와 쉽게 피로해지는 증상이 나타나는, 드물고 유전되는 질환군입니다. 주로 출생 시 또는 출생 직후에 나타납니다.

선천성 근무력증후군(Congenital myasthenic syndromes, CMS)은 신경근육접합부(neuromuscular junction, NMJ) 신호 전달에 문제가 생겨 발생하는 유전성 질환군으로, 시냅스 전, 시냅스 틈, 시냅스 후 NMJ 단백질을 암호화하는 30개 이상의 유전자에서 발생하는 병원성 변이에 의해 나타나며 유전적으로 매우 다양합니다. 아세틸콜린 수용체(AChR) 또는 근육특이적 키나제(MuSK)에 대한 항체에 의해 발생하는 자가면역 중증근무력증(myasthenia gravis, MG)과 달리, CMS는 유전성 질환으로 출생 시 또는 영유아기에 이미 나타납니다. CMS는 약 100,000명당 1명꼴로 발생하며, 혈청 음성 자가면역 MG로 흔히 잘못 진단됩니다.

CMS 아형은 NMJ 결함의 위치에 따라 분류됩니다. 시냅스 전 유형(CHAT, SYT2), 시냅스 유형(COLQ, LAMB2), 시냅스 후 유형(CHRNE, RAPSN, DOK7, AGRN, SCN4A)이 있습니다. 임상적으로 가장 중요한 구분은 DOK7-CMS와 COLQ-CMS가 자가면역 MG의 표준 1차 치료제인 아세틸콜린에스테라제 억제제(피리도스티그민/Mestinon)에 의해 악화된다는 점입니다. 잘못된 MG 진단에 근거해 DOK7 또는 COLQ 환자에게 피리도스티그민을 투여하면 증상이 호전되지 않고 오히려 악화됩니다. DOK7-CMS의 치료 선택은 살부타몰(β2 작용제)입니다.

유전자별 CMS 치료는 신경학에서 약리유전체학 기반 의학의 가장 명확한 사례 중 하나입니다. CHRNE(가장 흔한 CMS 유전자)은 피리도스티그민과 3,4-DAP에 반응합니다. RAPSN은 피리도스티그민과 살부타몰에 반응합니다. DOK7은 살부타몰이 필요하며 피리도스티그민에 의해 악화됩니다. COLQ는 에페드린 또는 살부타몰이 필요하며 피리도스티그민에 의해 악화됩니다. 느린 채널 CMS(기능 획득형 AChR 변이)는 플루옥세틴 또는 퀴니딘에 반응합니다. 분자진단이 없으면 치료는 경험적으로 이루어지며, 잘못된 경험적 선택은 생명을 위협하는 호흡 위기를 초래할 수 있습니다.

DOK7-CMS와 COLQ-CMS는 중증근무력증의 표준 1차 치료제인 피리도스티그민에 의해 적극적으로 악화됩니다. 이 환자들을 자가면역 MG로 오진하여 피리도스티그민으로 치료하면 호흡부전이 발생할 수 있습니다.

분석하는 6개 질환

선천성 근무력 증후군(모든 유형)

CHRNE, RAPSN, DOK7, MUSK 등 흔한 유형을 포함해 모든 선천성 근무력 증후군을 아우르는 상위 용어입니다.

진단이 달라지는 점

많은 유형은 피리도스티그민, 살부타몰, 에페드린과 같은 특정 약물에 반응하며, 적절한 약물의 선택은 관련된 유전자에 따라 달라집니다.

분석 유전자

다른 명칭

CMS; congenital MG; congenital myasthenia; Congenital Myasthenic Syndromes; erb-Goldflam syndrome; myasthenia gravis congenital; myasthenia gravis pseudoparalytica

포함된 세부 유형

  • 선천성 근무력 증후군 4형

    상염색체 열성

    CHRNE 유전자의 돌연변이가 원인인, 시냅스 후 선천성 근무력 증후군입니다.

    CHRNE

  • 선천성 근무력 증후군 8형

    상염색체 열성

    AGRN 유전자의 돌연변이가 원인인 선천성 근무력 증후군입니다.

    AGRN

  • 선천성 근무력 증후군 5형

    상염색체 열성

    아세틸콜린에스테라제 콜라겐 꼬리 펩타이드를 암호화하는 COLQ 유전자의 돌연변이가 원인인 선천성 근무력 증후군입니다. 상염색체 열성 방식으로 유전됩니다.

    COLQ

  • 선천성 근무력 증후군 6형

    상염색체 열성

    콜린 O-아세틸전달효소를 암호화하는 CHAT 유전자의 돌연변이가 원인인 선천성 근무력 증후군입니다. 상염색체 열성 방식으로 유전됩니다.

    CHAT

  • 선천성 근무력 증후군 1a형

    상염색체 우성

    CHRNA1 유전자의 돌연변이가 원인인 선천성 근무력 증후군입니다.

    CHRNA1

관련 하위 유형 37개 포함 ↓
  • congenital myasthenic syndrome 10
  • congenital myasthenic syndrome 11
  • congenital myasthenic syndrome 12
  • congenital myasthenic syndrome 13
  • congenital myasthenic syndrome 14
  • congenital myasthenic syndrome 15
  • congenital myasthenic syndrome 16
  • congenital myasthenic syndrome 17
  • congenital myasthenic syndrome 18
  • congenital myasthenic syndrome 19
  • congenital myasthenic syndrome 1A
  • congenital myasthenic syndrome 20
  • congenital myasthenic syndrome 21
  • congenital myasthenic syndrome 2A
  • congenital myasthenic syndrome 2C
  • congenital myasthenic syndrome 3A
  • congenital myasthenic syndrome 3B
  • congenital myasthenic syndrome 3C
  • congenital myasthenic syndrome 4
  • congenital myasthenic syndrome 4A
  • congenital myasthenic syndrome 4B
  • congenital myasthenic syndrome 4C
  • congenital myasthenic syndrome 5
  • congenital myasthenic syndrome 6
  • congenital myasthenic syndrome 7
  • congenital myasthenic syndrome 8
  • congenital myasthenic syndrome 9
  • congenital myasthenic syndrome with tubular aggregates
  • myasthenia, congenital, refractory to acetylcholinesterase inhibitors
  • myasthenic syndrome, congenital, 1B, fast-channel
  • myasthenic syndrome, congenital, 22
  • myasthenic syndrome, congenital, 23, presynaptic
  • myasthenic syndrome, congenital, 24, presynaptic
  • myasthenic syndrome, congenital, 25, presynaptic
  • myasthenic syndrome, congenital, 7B, presynaptic, autosomal recessive
  • postsynaptic congenital myasthenic syndrome
  • presynaptic congenital myasthenic syndrome
MONDO:0018940Orphanet 590MedGen 155650

전장 유전체 시퀀싱이 필요한 이유

CMS 치료는 전적으로 유전자에 따라 달라집니다. 한 유전자에게 약이 되는 것이 다른 유전자에게는 독이 될 수 있습니다. 분자 수준의 진단은 선택 사항이 아니라, 올바른 약과 잘못된 약을 가르는 결정적인 차이입니다.

잘못된 치료는 호흡 위기를 일으킵니다. 피리도스티그민을 투여받은 DOK7 환자는 호전되지 않고 오히려 악화됩니다.

DOK7-CMS는 아그린-MuSK 신호 전달 장애와 종판(endplate) 재구성 이상을 통해 NMJ 기능 부전을 일으킵니다. 피리도스티그민은 이미 기능이 저하된 종판에서 아세틸콜린 농도를 높여 NMJ 병리를 악화시킵니다. 잘못된 자가면역성 MG 진단에 따라 피리도스티그민을 투여받은 DOK7 환자에게서 호흡 기능 악화가 나타났다는 여러 증례 보고가 있습니다. DOK7에 대한 분자 진단이 내려지면 즉시 피리도스티그민을 중단하고 살부타몰 투여를 시작하며, 이로써 임상 증상이 뚜렷하게 개선됩니다. 이처럼 유전자에 기반한 치료 전환은 분자 진단이 있어야만 가능합니다.

CMS는 출생 시부터 존재하지만 수년간 잘못 진단되는 경우가 많습니다. 신생아 근긴장 저하, 수유 곤란, 안검하수가 있으면 NMJ 평가를 고려해야 합니다.

CMS는 대개 영아기에 근긴장 저하, 수유 곤란, 안검하수, 쉽게 피로해지는 근력 약화로 나타나며, 이러한 증상은 여러 다른 신생아 질환과 겹칩니다. 영아의 근력 약화가 '힘없는 아기 증후군', 뇌성마비, 또는 선천성 근육병 때문이라고 여겨져 진단이 수년간 지연되는 경우가 많습니다. CMS는 자가면역 질환이 아니므로 AChR 항체 검사는 음성으로 나오며, 유전자 검사를 받지 않은 채 '혈청 항체 음성 MG'로 분류될 수 있습니다. 원인을 알 수 없는 신생아 또는 영아기 근력 약화에 대해 시행한 WGS는 다른 신경근 관련 유전자와 함께 모든 CMS 유전자를 평가하여, 치료가 가능한 NMJ 결함을 찾아냅니다.

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