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Krankheitsbericht · Neurologisch

Neurofibromatose Typ 1

Die Ganzgenomsequenzierung identifiziert NF1-Varianten, die eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation ermöglichen, Aufschluss über Therapieoptionen geben und die langfristige gesundheitliche Perspektive für Sie und Ihre Familie verdeutlichen.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Ein erbliches Tumordispositionssyndrom, bei dem sich Tumoren im Nervensystem entwickeln. In der Regel werden 3 Haupttypen unterschieden, es existieren jedoch auch weitere Formen mit unklarer Ätiologie.

Die Neurofibromatose Typ 1 wird durch vererbte pathogene Varianten im NF1-Gen verursacht, einem großen Gen (350 kb, 60 Exons), das für Neurofibromin kodiert, einen Regulator des RAS-Signalwegs. RAS steuert Zellwachstum, Zellteilung und Differenzierung. Neurofibromin wirkt normalerweise als Bremse für den RAS-Signalweg; pathogene NF1-Varianten heben diese Bremswirkung auf, sodass es zu einer dauerhaften RAS-Aktivierung kommt. Die Folge ist die Bildung zahlreicher Tumoren, darunter Café-au-lait-Flecken, kutane und subkutane Neurofibrome, Gliome des Sehbahnsystems, plexiforme Neurofibrome und maligne periphere Nervenscheidentumoren (MPNST). Die Penetranz ist nahezu vollständig (100 % der NF1-Träger zeigen einige klinische Merkmale), die Expressivität ist jedoch sehr unterschiedlich, teils auch innerhalb derselben Familie stark variierend.

Die Neurofibromatose Typ 1 betrifft weltweit etwa 1 von 3.000 Menschen und zählt damit zu den häufigsten autosomal-dominanten Erbkrankheiten. Etwa 50 % der Fälle beruhen auf de-novo-Varianten, bei denen es keine familiäre Vorgeschichte gibt. Über 3.000 verschiedene pathogene Varianten wurden im NF1-Gen beschrieben, wobei es keine Mutationshotspots gibt: Pathogene Mutationen verteilen sich über die gesamte kodierende Region. NF1-Varianten umfassen verschiedene Mutationstypen: Punktmutationen, kleine Insertionen und Deletionen, Spleißstellen-Varianten, große Deletionen (einschließlich Mikrodeletionen des gesamten Gens, die einen schwereren Phänotyp verursachen) und komplexe Umlagerungen. Diese außergewöhnliche Heterogenität macht die Interpretation ohne sorgfältige genetische Untersuchung schwierig.

Die Identifizierung der spezifischen NF1-Variante hat unmittelbare medizinische Konsequenzen. Ganzgendeletionen sprechen für einen schwereren Krankheitsverlauf, einschließlich eines erhöhten Risikos für MPNST und geistiger Behinderung, und ermöglichen bei diesen Trägern mit höherem Risiko eine engmaschigere Überwachung. Eine gesicherte NF1-Diagnose begründet die Eignung für eine Therapie mit MEK-Inhibitoren (Selumetinib), das von der FDA speziell für nicht operable plexiforme Neurofibrome zugelassen ist und direkt die durch den NF1-Verlust verursachte Fehlregulation des RAS-Signalwegs angreift. Eine genetische Bestätigung ermöglicht die Testung gefährdeter Verwandter sowie die pränatale bzw. präimplantative genetische Diagnostik für die Familienplanung.

Die Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei NF1 ist stark: Ganzgendeletionen sprechen für einen schwereren Krankheitsverlauf und ein höheres MPNST-Risiko und erfordern im Vergleich zu Trägern mit Punktmutationen eine intensivierte Überwachung.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Autosomal-dominant

Ein erbliches Tumordispositionssyndrom, bei dem sich Tumoren im Nervensystem entwickeln. In der Regel werden 3 Haupttypen unterschieden, es existieren jedoch auch weitere Formen mit unklarer Ätiologie.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Genotyp-Phänotyp-Korrelation, MEK-Inhibitor-Therapie bei inoperablen plexiformen Neurofibromen, Tumorüberwachung, Kaskadentestung

Analysierte Gene

Auch bekannt als

neurofibromatosis syndrome

Enthält 13 verwandte Untertypen ↓
  • 22q-related schwannomatosis
  • chromosome 17q11.2 deletion syndrome, 1.4Mb
  • LZTR1-related schwannomatosis
  • neurofibromatosis type 1
  • neurofibromatosis type 1 due to NF1 mutation or intragenic deletion
  • neurofibromatosis-Noonan syndrome
  • neurofibromatosis, familial spinal
  • neurofibromatosis, type III, mixed central and peripheral
  • neurofibromatosis, type IV, of Riccardi
  • NF2-related schwannomatosis
  • schwannomatosis
  • SMARCB1-related schwannomatosis
  • Watson syndrome
MONDO:0021061MedGen 58149

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Das NF1-Gen ist bekanntlich schwer zu sequenzieren. Standardpanels übersehen Ganzgendeletionen, komplexe Umlagerungen und mosaikartige Varianten, die etwa 5 % der NF1-Fälle ausmachen.

Die NF1-Sequenzierung wird durch Pseudogene und Strukturvarianten erschwert

Das NF1-Gen ist außergewöhnlich groß und schwer akkurat zu sequenzieren. Es enthält zahlreiche Pseudogen-Abschnitte auf anderen Chromosomen, die die gängige Kurzlese-Sequenzierung erschweren. Etwa 5 % der NF1-Träger haben Ganzgendeletionen (vollständiger Verlust des gesamten NF1-Locus), die eine spezielle Kopiezahlanalyse erfordern, die über gezielte Standardsequenzierung hinausgeht. Mosaik-NF1-Varianten, die nur in einem Teil der Blutzellen vorliegen, werden bei standardmäßiger Sequenzierungstiefe übersehen. Die Ganzgenomsequenzierung bietet eine vollständige Abdeckung, einschließlich der pseudogenanfälligen Regionen, und erkennt strukturelle Varianten sowie Mosaik-Varianten, die gezielte Panels übersehen.

Die NF1-Variante bestimmt die Krankheitsschwere und Behandlungsmöglichkeiten

Eine genetische Bestätigung von NF1 ermöglicht eine genotyp-phänotypische Beratung: Träger mit Ganzgendeletionen sollten mit einem schwereren Krankheitsverlauf, einem höheren MPNST-Risiko und möglicherweise geistiger Behinderung rechnen, was eine intensivere Tumorüberwachung nahelegt. Alle NF1-Träger mit nicht operablen plexiformen Neurofibromen kommen nun für Selumetinib (Koselugo) infrage, einen von der FDA zugelassenen MEK-Inhibitor, der direkt den RAS-Signalweg angreift, der durch den NF1-Verlust krankhaft aktiviert wird. Ein genetischer Befund ermöglicht die Testung der Familienangehörigen, eine pränatale Beratung und eine informierte Planung des Übergangs ins Erwachsenenalter.

Weitere neurologisch conditions

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