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Krankheitsbericht · Neurologisch

MTOR-Signalweg-Megalenzephalie und Überwuchsstörungen

Die Ganzgenomsequenzierung untersucht fünf Ggene des Wachstumssignalwegs, AKT3, MTOR, PIK3CA, PIK3R2 und CCND2, auf Veränderungen, die ein vergrößertes Gehirn, Unterschiede in der Faltung des Gehirns und gelegentlich ein übermäßiges Körperwachstum verursachen können.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen eine Überaktivität eines Zellwachstumssignalwegs zu einem vergrößerten Gehirn, Fehlbildungen des Gehirns und manchmal zu einem Überwuchs des Körpers führt. Dieser Bericht analysiert die Gene AKT3, MTOR, PIK3CA, PIK3R2 und CCND2.

Dies ist eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen eine Überaktivität des PI3K-AKT-MTOR-Wachstumssignalwegs zu einem großen Gehirn, Fehlbildungen der Hirnwindungen und gelegentlich einem übermäßigen Körperwachstum führt. Typische Merkmale sind häufig eine Entwicklungsverzögerung und Epilepsie. Auch ein Hydrocephalus, eine Ansammlung von Flüssigkeit im Gehirn, kann auftreten, und bei manchen Betroffenen zeigen sich zusätzliche Finger oder Zehen.

Die Erkrankungen werden durch Veränderungen in AKT3, MTOR, PIK3CA, PIK3R2 oder CCND2 verursacht, also Gene dieses Signalwegs. Die meisten Fälle entstehen neu in einer Genkopie, und manche Veränderungen entstehen erst nach der Befruchtung, sodass nur einzelne Zellen betroffen sind; dieses Muster wird als Mosaik bezeichnet. Der Befund weist darauf hin, dass ein Mosaik mit geringem Anteil in einer Blutprobe möglicherweise nicht erkannt wird. Ein negatives Ergebnis schließt die Erkrankung daher nicht aus.

Die Behandlung umfasst Bildgebung des Gehirns zur Überwachung eines Hydrocephalus, eine Epilepsietherapie, die manchmal einen chirurgischen Eingriff einschließt, sowie Unterstützung der Entwicklung. Alpelisib ist zur Verringerung des Überwuchses bei PIK3CA-bedingtem Überwuchs zugelassen, es ist jedoch nicht bekannt, ob es die Gehirnveränderungen beeinflusst. Eine genetische Beratung wird empfohlen.

Die 2 Erkrankungen, die wir analysieren

Überwuchs und zerebrale Fehlbildungen durch Veränderungen in Genen des MTOR-Signalwegs

Verursacht durch aktivierende Veränderungen in AKT3, MTOR, PIK3CA oder PIK3R2, Genen des PI3K-AKT-MTOR-Wachstumssignalwegs. Die Veränderungen entstehen entweder de novo in einer Genkopie in jeder Zelle oder nach der Befruchtung, sodass nur einige Zellen betroffen sind (Mosaik).

Anzeichen und Symptome

Ein großer Kopf (Megalenzephalie) oder eine vergrößerte Großhirnhälfte, häufig mit Polymikrogyrie oder fokaler kortikaler Dysplasie, Entwicklungsverzögerung und Epilepsie. Formen im Zusammenhang mit PIK3CA können zudem einen asymmetrischen Überwuchs des Körpers und vaskuläre Fehlbildungen verursachen. Hydrozephalus und zusätzliche Finger können ebenfalls auftreten.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Die Versorgung umfasst bildgebende Untersuchungen des Gehirns und die Überwachung auf Hydrozephalus, die Behandlung der Epilepsie, die manchmal einen chirurgischen Eingriff einschließt, sowie entwicklungsfördernde Maßnahmen. Alpelisib ist zur Verringerung des Überwuchses bei PIK3CA-assoziiertem Überwuchs zugelassen, es ist jedoch nicht bekannt, ob es die Gehirnbefunde verbessert. Die meisten Fälle entstehen neu, daher ist das Wiederholungsrisiko in der Regel gering, eine genetische Beratung wird jedoch empfohlen.

Analysierte Gene

Ebenfalls abgedeckte spezifische Formen

  • Megalenzephalie-Polymikrogyrie-Polydaktylie-Hydrozephalus-Syndrom 3 (CCND2)

    Autosomal-dominant

    Verursacht durch eine Veränderung in einer Kopie von CCND2, das für Cyclin D2 kodiert, ein Protein, das Zellteilung und Wachstum steuert. Die Veränderungen entstehen in der Regel de novo.

    CCND2

Enthält 15 verwandte Untertypen ↓
  • hemimegalencephaly
  • isolated focal cortical dysplasia
  • isolated focal cortical dysplasia type I
  • isolated focal cortical dysplasia type Ia
  • isolated focal cortical dysplasia type Ib
  • isolated focal cortical dysplasia type Ic
  • isolated focal cortical dysplasia type II
  • isolated focal cortical dysplasia type IIa
  • isolated focal cortical dysplasia type IIb
  • macrocephaly-intellectual disability-neurodevelopmental disorder-small thorax syndrome
  • megalencephaly-capillary malformation-polymicrogyria syndrome
  • megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrome 1
  • megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrome 2
  • megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrome 3
  • megalencephaly-polymicrogyria-postaxial polydactyly-hydrocephalus syndrome
MONDO:0100283Quellen: [1][2][3][4]

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Mehrere Gene in einem Wachstumssignalweg können diese Erkrankungen verursachen; dieser Befund analysiert fünf davon. Die meisten Fälle entstehen neu, daher ist das Risiko für zukünftige Kinder in der Regel gering.

Unterschiedliche Gene können ähnliche Merkmale verursachen

Veränderungen in AKT3, MTOR, PIK3CA, PIK3R2 oder CCND2 können jeweils eine Erkrankung dieser Gruppe verursachen; die Ganzgenomsequenzierung untersucht alle fünf im selben Test. Mehrere dieser Gene führen zu ähnlichen Gehirnveränderungen, weshalb sie gemeinsam untersucht werden.

Epilepsie und Bildgebung des Gehirns erfordern Nachsorge

Eine regelmäßige neurologische Nachsorge überwacht und behandelt die Epilepsie, und eine Kernspintomografie des Gehirns dient der Kontrolle auf einen Hydrocephalus. Eine Unterstützung der Entwicklung wird empfohlen, da Entwicklungsverzögerungen in dieser Gruppe häufig auftreten.

Einschränkungen

  • Einige dieser Erkrankungen werden durch Mosaik-Veränderungen verursacht, die nur in einem Teil der Zellen vorliegen, manchmal nur im Gehirn oder im betroffenen Gewebe. Ein Mosaik mit geringem Anteil ist in einer Blutprobe möglicherweise nicht nachweisbar, daher schließt ein negatives Ergebnis die Erkrankung nicht aus.

Quellenangaben

  1. Mirzaa G, 2016. MPPH Syndrome. GeneReviews
  2. Mirzaa G, Graham JM, Keppler-Noreuil K, 2013. PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum. GeneReviews
  3. Rivière JB, Mirzaa GM, O'Roak BJ, Beddaoui M, Alcantara D, Conway RL et al., 2012. De novo germline and postzygotic mutations in AKT3, PIK3R2 and PIK3CA cause a spectrum of related megalencephaly syndromes. Nature genetics
  4. Gerasimenko A, Baldassari S, Baulac S, 2023. mTOR pathway: Insights into an established pathway for brain mosaicism in epilepsy. Neurobiology of disease
  5. CCND2 gene. MedlinePlus Genetics

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