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질환 보고서 · 신경학적 질환

X염색체 연관 부신백질이영양증(ALD)

전장 유전체 염기서열분석으로 ABCD1 병원성 변이를 확인하여, MRI 변화가 나타나기 전에 조혈모세포 이식이나 유전자 치료 대상으로 등록할 수 있습니다. MRI 변화가 나타나면 치료 가능 기간이 좁아지며 종료되기 때문입니다.

질환 보고서는 해당 보고서가 다루는 질환을 일으키는 것으로 알려진 희귀 변이를 찾습니다.

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이 condition 정보

ABCD1 유전자의 변화로 발생하는 유전성 퍼옥시좀 질환으로, 매우 긴 사슬 지방산이 뇌, 척수 및 부신에 쌓이는 질환입니다. 소아기 뇌형 ALD, 부신척수신경병증(adrenomyeloneuropathy), 부신피질기능부전을 포함하며, 여러 지역에서 신생아 선별검사 대상에 포함되어 있습니다.

X-연관 부신백질이영양증(X-ALD)은 Xq28 염색체에 위치한 ABCD1(ATP-binding cassette subfamily D member 1) 유전자의 병원성 변이로 발생하는 X-연관 퍼옥시좀 질환입니다. ABCD1 유전자는 부신백질이영양증 단백질(ALDP)을 암호화합니다. ALDP는 매우 긴 사슬 지방산(VLCFA)을 퍼옥시좀 내로 운반하여 베타 산화가 일어나도록 합니다. 이 단백질이 부족하면 신경계와 부신피질에 VLCFA가 축적됩니다. X-ALD는 가장 흔한 퍼옥시좀 질환으로, 남성약 17,000명 중 1명꼴로 나타납니다. 보인자 여성은 성인기에 서서히 진행하는 척수 질환인 부신척수신경병증(AMN)이 나타날 수 있으나, 심각한 뇌형 질환은 드물게 발생합니다.

X-ALD는 남성에게서 다양한 임상 양상으로 나타납니다. 가장 우려되는 형태인 소아기 뇌형 ALD(ccALD)는 4~10세 사이에 행동 변화, 인지 저하, 시각 및 청각 장애와 함께 나타나며, 치료하지 않으면 신경학적 기능이 급속히 악화되어 2~5년 내에 식물인간 상태와 사망에 이르게 됩니다. 발병 시기는 예측할 수 없으며, ABCD1 병원성 변이를 가진 반접합성 남성은 평생 동안 ccALD가 발생할 위험이 약 35~40%입니다. 발병은 대부분 소아기 또는 청소년기 초기에 나타납니다. 성인에게 나타나는 부신척수신경병증(AMN)은 서서히 진행하는 경직성 하지 대마비와 말초신경병증을 일으킵니다. 부신피질기능부전(애디슨병)은 영향을 받은 남성의 약 70~80%에서 나타나며, 첫 번째 증상일 수 있습니다.

뇌형 ALD의 치료 가능 기간은 좁으며 MRI에 의해 결정됩니다. 조혈모세포 이식(HSCT)과 유전자 치료(elivaldogene tavalentivec/Lenti-D, 2022년 승인)는 MRI 병변이 초기이고(Loes 점수 ≤9) 신경학적 기능이 유지되어 있을 때에만 질환 진행을 멈출 수 있습니다. 심각한 신경학적 장애가 발생한 후에는 이식으로 이득을 얻을 수 없습니다. 이 때문에 조기 발견이 매우 중요하며, ABCD1 병원성 변이를 가진 남자아이는 4~12세 동안 6개월마다 뇌 MRI 추적 검사를 받아야 하고, 초기 MRI 변화가 발견되면 즉시 이식 의뢰가 필요합니다. X-ALD는 현재 미국의 여러 주에서 신생아 선별검사 프로그램에 포함되어 있습니다. 환자 남자아이의 여성 보인자 친척은 ABCD1 검사로 확인할 수 있으며, 영향을 받은 아들을 가질 위험이 35~40%라는 점에 대해 상담을 받을 수 있습니다.

X-ALD에서 유전자형과 표현형의 상관관계는 낮습니다. 같은 ABCD1 변이라도 한 가족 구성원에게서는 소아기 뇌형 ALD를, 다른 구성원에게서는 부신척수신경병증을 일으킬 수 있습니다. 유전자형으로 표현형을 예측할 수 없으므로, 반접합성 남성 모두에게 지속적인 추적 관찰이 필수적입니다.

분석하는 1개 질환

X-연관 부신백질이영양증(부신척수신경병증 포함)

X 연관 열성

ABCD1 변화는 남성에게서 부신피질기능부전과 서서히 진행하는 척수 질환(부신척수신경병증)부터 소아기에 급속히 진행하는 뇌형 질환까지 다양한 양상을 나타냅니다. 여성 보인자의 많은 경우 성인기에 비교적 경미한 척수 증상이 나타납니다.

진단이 달라지는 점

ABCD1 변화가 있는 남자아이에게는 뇌 MRI와 부신 검사를 정기적으로 받을 것이 권장됩니다. 이를 통해 뇌 질환이 초기일 때 줄기세포 이식이나 유전자 치료를 고려할 수 있으며, 부신피질기능부전도 치료할 수 있습니다.

분석 유전자

다른 명칭

ABCD1 deficiency; X-Linked Adrenoleukodystrophy; adrenoleukodystrophy, X-linked recessive; adrenomyeloneuropathy, adult; adrenomyeloneuropathy, adult, X-linked recessive; ALD; Bronze-Schilder disease; diffuse cerebral sclerosis of Schilder; Siemerling-Creutzfeldt disease; X-ALD; X-linked ALD

관련 하위 유형 3개 포함 ↓
  • adrenomyeloneuropathy
  • isolated adrenal insufficiency
  • X-linked cerebral adrenoleukodystrophy
MONDO:0018544OMIM 300100Orphanet 43MedGen 57667

전장 유전체 시퀀싱이 필요한 이유

ABCD1에는 900개 이상의 확인된 병원성 변이가 있으며 특정 호발 부위가 없으므로 유전자 전체의 염기서열 분석이 필요합니다. 신생아 선별검사에서 측정된 혈장 VLCFA 수치는 ABCD1 염기서열 분석으로 확진해야 하며, 전장 유전체 염기서열분석이 이를 제공합니다.

ABCD1에는 900개 이상의 변이가 있고 호발 부위가 없어, 유전자 전체를 분석해야만 모두 검출할 수 있습니다

소수의 흔한 반복 변이가 있는 유전자와 달리, ABCD1에는 900개 이상의 서로 다른 병원성 변이가 유전자 전체에 걸쳐 분포하며, 단일 호발 부위가 전체 사례의 몇 퍼센트를 넘지 않습니다. 이처럼 변이가 개별적으로 분포하므로 제한된 ABCD1 패널은 민감도가 지나치게 낮습니다. 건조혈액반에서 VLCFA 상승을 감지하는 신생아 선별검사 프로그램은 진단을 확인하고 가족 연쇄 검사를 위해 특정 병원성 변이를 찾아내기 위해 ABCD1 분자 검사를 추가로 시행해야 합니다. 전장 유전체 염기서열분석은 엑손 10개와 인접한 인트론 영역을 포함한 ABCD1 전체 염기서열 데이터를 제공하며, 동시에 복제수 변이 분석도 수행합니다.

MRI 추적 관찰 기간이 시작되기 전에 위험이 있는 남성 친척에 대한 연쇄 검사를 시행해야 합니다

남자아이가 X-ALD 진단을 받으면 그의 어머니는 필연적 보인자입니다. 환자의 다른 남자 형제들은 각각 ABCD1 변이에 대해 반접합성일 확률이 50%입니다. 확인되지 않은 형제가 ABCD1 확인 없이 4세에 도달하면, 치료가 가능한 시기에 초기 병변을 발견할 수 있는 MRI 추적 관찰 없이 소아기 뇌형 ALD 위험 기간에 들어가게 됩니다. 전장 유전체 염기서열분석으로 확인된 가족 특이적 변이를 이용해 위험이 있는 모든 남성 친척에게 ABCD1 연쇄 검사를 시행하면, 발병 시기가 시작되기 전에 모든 남자아이가 추적 관찰 프로토콜에 들어갈 수 있으며, 완치를 목표로 한 개입의 기회를 최대한 확보할 수 있습니다.

한계점

  • ABCD1의 일부 영역은 게놈의 다른 곳에 매우 유사한 사본을 가지고 있어, 일부 변이는 단편 판독 염기서열분석으로 위치를 찾거나 판독하기 어려울 수 있습니다. 이러한 영역의 결과는 표적 검사 방법으로 확인이 필요할 수 있습니다.

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