Liigu sisu juurde
Kasuta oma HSA- või FSA-vahendeid

Haigusaruanne · Neuroloogilised

Dravet'i sündroom

Kogu genoomi sekveneerimine loeb kogu SCN1A geeni järjestuse, tuvastab mosaiik- ja sügavate intronite variante, mis põhjustavad Dravet' sündroomi geneetiliselt lahendamata patsientidel, ning määrab farmakogenoomilised vastunäidustused, mis otsustavad, milliseid ravimeid saab ohutult kasutada ja milliseid mitte.

Haigusaruanne otsib harvaesinevaid variante, mille teadaolevalt põhjustavad seda katvaid haigusi.

Sisaldub igas komplektis

Alates 449 $Tasuta kohaletoimetamine · Tulemused 6–8 nädala pärast

Telli oma Genome Test

Teave selle condition kohta

Raske epilepsiavorm, mis algab imikueas ja mida iseloomustavad sagedased, pikaajalised krambihood, mida sageli käivitab palavik, ning millega kaasnevad arengu viivitused.

Dravet' sündroom (DS), varem raske müoklooniline epilepsia imikueas (SMEI), on raske arengu- ja epileptiline entsefalopaatia, mis algab esimesel eluaastal, tavaliselt varem terve imiku puhul. Seda haigust iseloomustavad pikaajalised palavikuga ja palavikuta krambihood (sageli klonilised või hemiklonilised), järgnevad mitmekesised krambitüübid (müoklooniline, absansi, fokaalne) ja progresseeruv arengu aeglustumine, mis algab teisel eluaastal. Dravet' sündroomi esinemissagedus populatsioonis on ligikaudu 1 juhtum 15 000–22 000 sünni kohta ning see moodustab umbes 3–8% epilepsiatest, mis algavad esimese kolme eluaasta jooksul.

Patogeenseid või tõenäoliselt patogeenseid SCN1A variante tuvastatakse ligikaudu 70–85% patsientidel, kes vastavad Dravet' sündroomi kliinilistele diagnostilistele kriteeriumidele. SCN1A kodeerib pingest sõltuvate naatriumikanalite Nav1.1 alfasubühikut, mis on inhibeerivate interneuronite talitluseks hädavajalik. Funktsiooni kaotus häirib GABAergiliste interneuronite aktiivsust, põhjustades kortikaalset disinhibitsiooni ja hüperekstsitabiilsust. Ligikaudu 95% Dravet' sündroomi patogeensetest SCN1A variantidest on de novo (ei ole päritud vanemalt). Patogeensete variantide tüübid hõlmavad katkestavaid variante (nonsense, nihkega raamistik; ligikaudu 40%), splaissimiskohtade variante ja missense-variante (ligikaudu 40%); suured deletsioonid või duplikatsioonid moodustavad ligikaudu 2–3% ja nende tuvastamiseks on vaja koopiaarvu variantide analüüsi.

SCN1A genotüübil on otsene, eluliselt oluline farmakogenoomiline tähendus. Naatriumikanaleid blokeerivad krambivastased ravimid (sh lamotriging, karbamasepiin, okskarbasepiin, fenütoiin ja vigabatriin) halvendavad krambikontrolli ning võivad SCN1A-positiivsetel patsientidel esile kutsuda epileptilise entsefalopaatia, vähendades veelgi Nav1.1 talitlust inhibeerivates interneuronites. See vastunäidustus kehtib sõltumata konkreetsest variandi tüübist. Dravet' sündroomis tõendatud efektiivsusega ravimid hõlmavad valproaati, klobasaami, topiramaati, stiripentooli ning (sobivatel patsientidel) fenfluramiini ja kannabidiooli (Epidiolex). Lahendamata või valesti määratud diagnoos tähendab, et ravimeid võidakse välja kirjutada valel ajal, kui ravimi valik mõjutab kõige enam pikaajalist arengutulemust.

Umbes 15–30% patsientidest, kellel on Dravet' sündroomi kliiniline diagnoos, on standardse paneeltestiga SCN1A-negatiivsed. Osal neist on sügavad intronite, mosaiik- või struktuursed SCN1A variandid, mis on tuvastatavad kogu genoomi sekveneerimisega.

Analüüsitav haigus

Autosoomne dominantne

Dravetov sündroom on kanalopaatia, mille korral epilepsia algab elu esimesel aastal, tavaliselt 4.–5. elukuul. Seda iseloomustavad status epilepticus ja mitmesugused ravimresistentsed krambihood, mida sageli esile kutsub palavik. See esineb varem terveil lastel ja viib sageli kognitiivsete ja motoorsete funktsioonide häireteni. Dravetov sündroom erineb teistest kanalopaatiatest tavaliselt SCN1A geeni mutatsiooni poolest.

Mida diagnoos muudab

Valproaat, klobasaam, topiramaat, stiripentool; ravimresistentsete juhtude korral fenfluramiin (Fintepla) ja kannabidiool (Epidiolex); naatriumkanali blokaatorid (lamotriigin, karbamasepiin, okskarbasepiin) on SCN1A-positiivsetel patsientidel VASTUNÄIDUSTATUD.

Analüüsitud geenid

Tuntud ka nimetustena

Dravet; DS; severe myoclonic epilepsy of infancy; SME; SMEB

MONDO:0100135MedGen 148243

Miks terve genoomi sekveneerimine

Standardsed epilepsia paneelid tuvastavad kodeerivaid SCN1A variante. Need jäävad märkamata mosaiikmutatsioonid, sügavad introonilised splaissimisvariandid ja suured struktuursed ümberpaigutused, mis moodustavad kliiniliselt olulise osa SCN1A-negatiivsest Dravetov sündroomist.

Mosaiiksed SCN1A variandid nõuavad sekveneerimise sügavust ja ulatust, mida paneelid ei suuda pakkuda

Somaatiline mosaiikism, kui SCN1A patogeenne variant esineb ainult osas rakkudest, selgitab osa Dravet' sündroomi kliinilistest juhtudest, kus paneeltulemus on negatiivne. Mosaiikvariante alleelsagedusega 10–30% võib standardne paneeli sekveneerimine märkamata jätta, kuna selle kliiniline tundlikkus on optimeeritud germinaalsete heterosügootsete variantide jaoks alleelisagedusega ~50%. Sügava kogu genoomi sekveneerimise uuringud on tuvastanud mosaiik-SCN1A variante 4–8% paneeli suhtes negatiivsetel Dravet' sündroomi patsientidel. Sügavad intronite SCN1A variandid, mis loovad kriptilisi splaissimiskohti, moodustavad veel ühe paneelidele nähtamatute patogeensete variantide kategooria. Mõlema tuvastamiseks on usaldusväärselt vaja kogu genoomi sekveneerimise laiust ja sügavust.

SCN1A tulemus määrab, millised krambivastased ravimid on ohutu välja kirjutada

Dravet' sündroomi korral ei ole ravimiklassi valik optimeerimise küsimus, vaid ohutuse küsimus. Naatriumikanali blokaatorid on SCN1A funktsiooni kaotuse korral vastunäidustatud ning on dokumenteeritud, et need on põhjustanud krampide süvenemist, staatust epileptikust ja mõnel juhul äkilist entsefalopaatilist halvenemist. Mitmes juhtumiseerias on kirjeldatud Dravet' sündroomiga patsiente, kelle seisund oluliselt halvenes pärast lamotrigiini või karbamasepiini alustamist, enne kui geneetiline diagnoos kinnitati. SCN1A patogeense variandi kinnitamine annab praktilise geneetilise aluse naatriumikanali blokaatoritest hoidumiseks ja Dravet' sündroomile suunatud tõenduspõhiste ravimite alustamiseks, mis otsus mõjutab kohe krampide koormust ja arengu kulgu.

Muud neuroloogilised conditions

Kõik tingimused →

Üks test. Vastused kogu eluks.

Üks komplekt koju saadetud. Sinu kogu genoom sekveneeritakse diagnostiliste otsuste tegemisel kasutatava kliinilise standardi järgi. Arstile sobivad aruanded saadetakse sinu Genome Manageri 6–8 nädala jooksul – need on püsivad ja uuenevad koos teaduse arenguga.

Alates 449 $

Tasuta kohaletoimetamine · Tulemused 6–8 nädala pärast

Telli oma Genome Test