Hopp til innhold
Bruk midlene fra HSA eller FSA

Tilstandsrapport · Nevrologisk

Dravet-syndrom

Helgenomsekvensering leser hele SCN1A-genets sekvens og oppdager mosaiske og dypt intronisk lokaliserte varianter som forårsaker Dravet syndrom hos pasienter der den genetiske årsaken ikke er avklart, og identifiserer farmakogenomiske kontraindikasjoner som avgjør hvilke legemidler som kan og ikke kan brukes trygt.

En tilstandsrapport ser etter sjeldne varianter som er kjent for å forårsake tilstandene den dekker.

Følger med hvert sett

Fra 449 $Gratis frakt · Resultater på 6–8 uker

Få mitt Genome Test

Om condition

En alvorlig form for epilepsi som begynner i spedbarnsalderen. Den kjennetegnes av hyppige, langvarige anfall, ofte utløst av feber, og er forbundet med forsinket utvikling.

Dravet syndrom (DS), tidligere kjent som alvorlig myoklonisk epilepsi i spedbarnsalderen (SMEI), er en alvorlig utviklings- og epileptisk encefalopati med debut i første leveår, typisk hos et tidligere friskt spedbarn. Tilstanden kjennetegnes av langvarige febrile og afebrile anfall (ofte klonisk eller hemiklonisk), senere polymorfe anfallstyper (myoklone, fraværsanfall, fokale anfall) og progressiv utviklingsforsinkelse som begynner i andre leveår. Dravet syndrom har en forekomst i befolkningen på omtrent 1 av 15.000–22.000 fødsler og står for omtrent 3–8 % av epilepsitilfellene med debut i løpet av de tre første leveårene.

Patogene eller sannsynlig patogene SCN1A-varianter påvises hos omtrent 70–85 % av pasientene som oppfyller de kliniske diagnosekriteriene for Dravet syndrom. SCN1A koder for alfa-subenheten Nav1.1 i spenningsstyrte natriumkanaler, som er avgjørende for funksjonen til hemmende interneuroner. Tap av funksjon forstyrrer avfyringen i GABAerge interneuroner, noe som gir kortikal disinhibisjon og hypereksitabilitet. Omtrent 95 % av de patogene SCN1A-variantene ved Dravet syndrom er de novo (ikke arvet fra en forelder). Patogene varianttyper omfatter trunkerende varianter (nonsens, rammeskift; omtrent 40 %), spleisevarianter og missensvarianter (omtrent 40 %). Store delesjoner eller duplikasjoner står for omtrent 2–3 % og krever analyse av kopitallvarianter for å påvises.

SCN1A-genotypen har direkte og livsviktige farmakogenomiske konsekvenser. Antiepileptiske legemidler som blokkerer natriumkanaler (blant annet lamotrigin, karbamazepin, okskarbazepin, fenytoin og vigabatrin) forverrer anfallskontrollen og kan utløse epileptisk encefalopati hos SCN1A-positive pasienter ved å redusere Nav1.1-funksjonen i hemmende interneuroner ytterligere. Denne kontraindikasjonen gjelder uavhengig av spesifikk variantype. Behandlinger med dokumentert effekt ved Dravet syndrom omfatter valproat, klobazam, topiramat, stiripentol og (hos egnede pasienter) fenfluramin og kannabidiol (Epidiolex). En uavklart eller feilaktig tilskrevet diagnose betyr at feil legemidler kan bli forskrevet i det kritiske tidsvinduet, der valg av legemiddel har størst betydning for den langsiktige utviklingen.

Omtrent 15–30 % av pasientene med en klinisk diagnose på Dravet syndrom er SCN1A-negative ved standard panelundersøkelse. En andel av disse har dypt introniske, mosaiske eller strukturelle SCN1A-varianter som kan påvises ved helgenomsekvensering.

Tilstanden vi analyserer

Autosomal dominant

Dravets syndrom er en kanalopati med epilepsi som debuterer i løpet av det første leveåret, typisk i 4.–5. måned. Den kjennetegnes av status epilepticus og en rekke legemiddelresistente anfall, ofte utløst av feber. Sykdommen rammer tidligere friske barn og fører ofte til kognitive og motoriske funksjonsnedsettelser. Dravets syndrom skiller seg fra andre kanalopatier, vanligvis på grunn av en mutasjon i SCN1A.

Hva en diagnose endrer

Valproat, klobazam, topiramat, stiripentol; fenfluramin (Fintepla) og kannabidiol (Epidiolex) ved legemiddelresistente tilfeller; natriumkanalblokkere (lamotrigin, karbamazepin, okskarbazepin) er KONTRAINDISERT hos SCN1A-positive pasienter

Analyserte gener

Også kjent som

Dravet; DS; severe myoclonic epilepsy of infancy; SME; SMEB

MONDO:0100135MedGen 148243

Hvorfor helgenomsekvensering

Standardpaneler for epilepsi påviser kodende SCN1A-varianter. De overser mosaikkmutasjoner, dype intronspleisevarianter og store strukturelle omlagringer, som står for en klinisk betydelig andel av SCN1A-negative tilfeller av Dravets syndrom.

Mosaikk-SCN1A-varianter krever sekvenseringsdybde og -bredde som paneler ikke kan gi

Somatisk mosaikk, der den patogene SCN1A-varianten bare finnes i en del av cellene, forklarer en del av de kliniske tilfellene av Dravet syndrom med negative panelresultater. Mosaikkvarianter med en allelfrekvens på 10–30 % kan overses ved standard panelsekvensering, som er optimalisert for germinale heterozygote varianter med en allelandel på omtrent 50 %. Studier med dyp helgenomsekvensering har påvist mosaiske SCN1A-varianter hos 4–8 % av pasientene med Dravet syndrom og negativt panelresultat. Dypt introniske SCN1A-varianter som skaper kryptiske spleisesteder, er en ytterligere kategori patogene varianter som er usynlige for panelundersøkelse. Begge krever den bredden og dybden som helgenomsekvensering gir for å kunne påvises pålitelig.

SCN1A-resultatet avgjør hvilke antiepileptika som er trygge å forskrive

Ved Dravet syndrom er valg av legemiddelklasse ikke et spørsmål om optimalisering, men om sikkerhet. Natriumkanalblokkere er kontraindisert ved SCN1A-tap av funksjon, og det er dokumentert at de kan utløse forverring av anfall, status epilepticus og i enkelte tilfeller akutt encefalopatisk forverring. Flere kasuistikkserier har beskrevet pasienter med Dravet syndrom som ble betydelig verre etter oppstart med lamotrigin eller karbamazepin før den genetiske diagnosen var etablert. Bekreftelse av en patogen SCN1A-variant gir et konkret genetisk grunnlag for å unngå natriumkanalblokkere og for å starte evidensbaserte DS-spesifikke behandlinger, et valg som har direkte betydning for anfallsbelastningen og utviklingsforløpet.

Andre nevrologisk conditions

Alle vilkår →

Én test. En livstid med svar.

Ett sett, sendt hjem til deg. Hele genomet ditt sekvensert etter den kliniske standarden som brukes til diagnostiske beslutninger. Legeklare rapporter levert til Genome Manager på 6–8 uker – permanente og oppdatert etter hvert som vitenskapen utvikler seg.

Fra 449 $

Gratis frakt · Resultater på 6–8 uker

Få mitt Genome Test