Treceți la conținut
Economisiți 10% de Halloween: secvențierea întregului genom

Raport despre afecțiuni · Neurologice

Sindromul Dravet

Secvențierea genomului întreg citește secvența completă a genei SCN1A, detectează variante mozaicate și variante intronice profunde care cauzează sindromul Dravet la pacienții fără diagnostic genetic clar și identifică contraindicațiile farmacogenomice care determină ce medicamente pot și ce medicamente nu pot fi utilizate în siguranță.

Un raport despre afecțiuni caută variante rare despre care se știe că provoacă afecțiunile pe care le acoperă.

Inclus cu fiecare kit

De la 449 $Livrare gratuită · Rezultate în 6–8 săptămâni

Comandați Genome Test-ul meu

Despre acest condition

O formă severă de epilepsie care debutează în copilăria mică, caracterizată prin convulsii frecvente și prelungite, adesea declanșate de febră, și asociată cu întârzieri în dezvoltare.

Sindromul Dravet (SD), denumit anterior epilepsie miocloniform severă a sugarului (SMEI), este o encefalopatie epileptică și de dezvoltare severă, cu debut în primul an de viață, de obicei la un sugar anterior sănătos. Afecțiunea se caracterizează prin convulsii febrile și afebrile prelungite (adesea clonice sau hemiclonice), ulterior prin tipuri polimorfe de crize (mioclonice, de absență, focale) și prin încetinire progresivă a dezvoltării, începută în al doilea an de viață. Sindromul Dravet are o prevalență în populație de aproximativ 1 la 15.000–22.000 de nașteri și reprezintă aproximativ 3–8% din epilepsiile cu debut în primii trei ani de viață.

Variante patogene sau probabil patogene ale genei SCN1A sunt identificate la aproximativ 70–85% dintre pacienții care îndeplinesc criteriile clinice de diagnostic ale sindromului Dravet. SCN1A codifică subunitatea alfa Nav1.1 a canalelor de sodiu dependente de voltaj, esențială pentru funcția interneuronilor inhibitori. Pierderea funcției perturbă declanșarea interneuronilor GABAergici, producând dezinhibiție corticală și hiperexcitabilitate. Aproximativ 95% dintre variantele patogene ale SCN1A din sindromul Dravet sunt de novo (nu sunt moștenite de la un părinte). Tipurile de variante patogene includ variante trunchiante (nonsens, cadru de citire deplasat; aproximativ 40%), variante ale situsurilor de splicing și variante missense (aproximativ 40%); delețiile sau duplicațiile mari reprezintă aproximativ 2–3% și necesită analiza variațiilor de număr de copii pentru detecție.

Genotipul SCN1A are implicații farmacogenomice directe, esențiale pentru viață. Medicamentele antiepileptice care blochează canalele de sodiu (inclusiv lamotrigină, carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină și vigabatrin) agravează controlul crizelor și pot precipita encefalopatia epileptică la pacienții SCN1A-pozitivi, prin reducerea suplimentară a funcției Nav1.1 în interneuronii inhibitori. Această contraindicație se aplică indiferent de tipul specific de variantă. Tratamentele cu dovezi stabilite în sindromul Dravet includ valproat, clobazam, topiramat, stiripentol și (la pacienții eligibili) fenfluramină și canabidiol (Epidiolex). Un diagnostic nerezolvat sau atribuit greșit înseamnă că pot fi prescrise medicamentele nepotrivite în perioada critică în care alegerea medicamentului influențează cel mai mult evoluția dezvoltării pe termen lung.

Aproximativ 15–30% dintre pacienții cu diagnostic clinic de sindrom Dravet sunt negativi pentru SCN1A la testarea standard cu panou. O parte dintre aceștia poartă variante SCN1A intronice profunde, mozaicate sau structurale, detectabile prin secvențierea genomului întreg.

Afecțiunea pe care o analizăm

Autozomal dominantă

Sindromul Dravet este o canalopatie cu epilepsie cu debut în primul an de viață, de obicei la 4-5 luni, caracterizată prin status epilepticus și printr-o varietate de convulsii rezistente la tratament, adesea induse de febră, care apar la copii anterior sănătoși și care duc frecvent la afectarea cognitivă și motorie. Sindromul Dravet se deosebește de alte canalopatii, de regulă, prin o mutație în gena SCN1A.

Ce schimbă un diagnostic

Acid valproic, clobazam, topiramat, stiripentol; fenfluramină (Fintepla) și cannabidiol (Epidiolex) pentru cazurile rezistente la tratament; blocanții canalelor de sodiu (lamotrigină, carbamazepină, oxcarbazepină) sunt CONTRAINDICAȚI la pacienții cu variante SCN1A pozitive

Gene analizate

Denumită și

Dravet; DS; severe myoclonic epilepsy of infancy; SME; SMEB

MONDO:0100135MedGen 148243

De ce secvențierea întregului genom

Panourile standard pentru epilepsie detectează variantele SCN1A codante. Ele nu depistează mutațiile mozaicate, variantele de splicing intronice profunde și rearanjamentele structurale mari, care reprezintă o fracțiune semnificativă clinic din cazurile de sindrom Dravet negative pentru SCN1A.

Variantele SCN1A mozaicate necesită o adâncime și o întindere a secvențierii pe care panourile nu le pot oferi

Mozaicismul somatic, în care varianta patogenă SCN1A este prezentă doar într-un subset de celule, explică o parte din cazurile clinice de sindrom Dravet cu rezultate negative la panoul standard. Variantele mozaicate cu frecvență alelică de 10–30% pot fi ratate de secvențierea standard cu panou, a cărei sensibilitate clinică este optimizată pentru variantele germinale heterozigote, cu o fracție alelică de ~50%. Studiile care utilizează secvențierea profundă a genomului întreg au identificat variante SCN1A mozaicate la 4–8% dintre pacienții cu sindrom Dravet negativi la panou. Variantele SCN1A intronice profunde care creează situsuri de splicing criptice reprezintă o categorie suplimentară de variante patogene invizibile pentru panou. Ambele necesită amploarea și profunzimea secvențierii genomului întreg pentru o detecție fiabilă.

Rezultatul SCN1A determină ce medicamente antiepileptice pot fi prescrise în siguranță

În sindromul Dravet, alegerea clasei de medicamente nu este o chestiune de optimizare, ci de siguranță. Blocanții canalelor de sodiu sunt contraindicați în cazul pierderii funcției SCN1A și s-a documentat că declanșează agravarea crizelor, status epileptic și, în unele cazuri, deteriorare encefalopatică acută. Mai multe serii de cazuri au documentat pacienți cu sindrom Dravet a căror stare s-a agravat substanțial după inițierea tratamentului cu lamotrigină sau carbamazepină, înainte ca diagnosticul genetic să fie stabilit. Confirmarea unei variante patogene SCN1A oferă baza genetică utilizabilă pentru evitarea blocanților canalelor de sodiu și inițierea terapiilor specifice sindromului Dravet, bazate pe dovezi, o decizie care afectează direct sarcina crizelor și traiectoria dezvoltării.

Alte conditions de neurologice

Toate condițiile →

Un test. Răspunsuri pentru o viață.

Un singur kit, trimis la domiciliul dumneavoastră. Întregul genom secvențiat la standardul clinic folosit pentru deciziile de diagnostic. Rapoarte pregătite pentru medic, livrate în Genome Manager în 6–8 săptămâni — permanente și actualizate pe măsură ce știința evoluează.

De la 449 $

Livrare gratuită · Rezultate în 6–8 săptămâni

Comandați Genome Test-ul meu