Hoppa till innehållet
Använd dina HSA- eller FSA-medel

Tillståndsrapport · Neurologiska

Dravets syndrom

Helgenomsekvensering läser hela SCN1A-genens sekvens, upptäcker mosaika och djupa intronvarianter som orsakar Dravet-syndrom hos patienter utan genetisk förklaring, och identifierar farmakogenomiska kontraindikationer som avgör vilka läkemedel som kan och inte kan användas säkert.

En tillståndsrapport söker efter sällsynta varianter som är kända för att orsaka de tillstånd rapporten omfattar.

Ingår i varje paket

Från 449 $Fri frakt · Resultat inom 6–8 veckor

Beställ mitt Genome Test

Information om condition

En allvarlig form av epilepsi som börjar i spädbarnsåldern och kännetecknas av täta, långvariga anfall som ofta utlöses av feber, och som är förknippad med försenad utveckling.

Dravet-syndrom (DS), tidigare kallat svår myoklonisk epilepsi i spädbarnsåldern (SMEI), är en svår utvecklings- och epileptisk encefalopati med debut under det första levnadsåret, vanligtvis hos ett tidigare friskt spädbarn. Tillståndet kännetecknas av långvariga feberanfall och anfall utan feber (ofta kloniska eller hemikloniska), efterföljande polymorfa anfallstyper (myoklona, frånvaroanfall, fokala) och en progressiv utvecklingsförsening som börjar under det andra levnadsåret. Dravet-syndrom förekommer hos ungefär 1 av 15 000–22 000 födda i befolkningen och står för ungefär 3–8 % av epilepsier med debut under de första tre levnadsåren.

Patogena eller sannolikt patogena SCN1A-varianter påvisas hos ungefär 70–85 % av patienter som uppfyller kliniska diagnoskriterier för Dravet-syndrom. SCN1A kodar för alfaunderenheten Nav1.1 i spänningsreglerade natriumkanaler, som är avgörande för hämmande interneuroners funktion. Funktionsförlust stör avfyrningen hos GABAerga interneuroner, vilket ger kortikal desinhibition och hyperexcitabilitet. Cirka 95 % av de patogena SCN1A-varianterna vid Dravet-syndrom är de novo (inte ärvda från en förälder). Patogena variantyper inkluderar trunkerande varianter (nonsens, frameshift; ungefär 40 %), splitsningsvarianter och missense-varianter (ungefär 40 %); stora deletioner eller duplikationer står för ungefär 2–3 % och kräver analys av kopietalsvarianter för att upptäckas.

SCN1A-genotypen har direkta, livsavgörande farmakogenomiska konsekvenser. Antiepileptika som blockerar natriumkanaler (bland annat lamotrigin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin och vigabatrin) försämrar anfallskontrollen och kan utlösa en epileptisk encefalopati hos SCN1A-positiva patienter genom att ytterligare minska Nav1.1-funktionen i hämmande interneuroner. Denna kontraindikation gäller oavsett variantens specifika typ. Behandlingar med vetenskapligt stöd vid Dravet-syndrom inkluderar valproat, klobazam, topiramat, stiripentol och (hos berättigade patienter) fenfluramin och kannabidiol (Epidiolex). En oklar eller felaktigt tillskriven diagnos innebär att fel läkemedel kan förskrivas under det kritiska fönster där valet av läkemedel har störst betydelse för den långsiktiga utvecklingen.

Ungefär 15–30 % av patienter med en klinisk diagnos av Dravet-syndrom är SCN1A-negativa vid standardpanelstestning. En andel av dessa bär djupa intronvarianter, mosaikvarianter eller strukturella SCN1A-varianter som kan påvisas med helgenomsekvensering.

Tillståndet vi analyserar

Autosomalt dominant

Dravets syndrom är en kanalopati med epilepsi som debuterar under det första levnadsåret, vanligtvis vid 4–5 månaders ålder. Den kännetecknas av status epilepticus och en mängd läkemedelsresistenta anfall, ofta utlösta av feber, och förekommer hos tidigare friska barn. Sjukdomen leder ofta till kognitiv och motorisk funktionsnedsättning. Dravets syndrom skiljer sig från andra kanalopatier, vanligtvis genom en mutation i SCN1A.

Vad en diagnos förändrar

Valproat, klobazam, topiramat, stiripentol; fenfluramin (Fintepla) och kannabidiol (Epidiolex) vid läkemedelsresistenta fall; natriumkanalblockerare (lamotrigin, karbamazepin, oxkarbazepin) är KONTRAINDICERADE hos SCN1A-positiva patienter

Analyserade gener

Även känd som

Dravet; DS; severe myoclonic epilepsy of infancy; SME; SMEB

MONDO:0100135MedGen 148243

Varför helgenomsekvensering

Standardpaneler för epilepsi upptäcker kodande SCN1A-varianter. De missar mosaikmutationer, djupa intronvarianter som påverkar splitsning och stora strukturella omlagringar, vilka står för en klinisk betydande andel av SCN1A-negativt Dravets syndrom.

Mosaika SCN1A-varianter kräver en sekvenseringsdjup och -omfattning som paneler inte kan erbjuda

Somatisk mosaicism, där den patogena SCN1A-varianten finns i endast en del av cellerna, förklarar en del av de kliniska fallen av Dravet-syndrom med negativt panelresultat. Mosaikvarianter med en allelfrekvens på 10–30 % kan missas vid standardpanelsekvensering, vars kliniska känslighet är optimerad för germinala heterozygota varianter med en allelandel på cirka 50 %. Studier med djup helgenomsekvensering har identifierat mosaika SCN1A-varianter hos 4–8 % av patienter med Dravet-syndrom och negativt panelresultat. Djupa intronvarianter i SCN1A som skapar kryptiska splitsningsställen utgör en ytterligare kategori av patogena varianter som är osynliga för paneler. Båda kräver den bredd och det djup som helgenomsekvensering ger för tillförlitlig påvisning.

Resultatet av SCN1A avgör vilka antiepileptiska läkemedel som är säkra att ordinera

Vid Dravet-syndrom är valet av läkemedelsklass inte en fråga om optimering utan om säkerhet. Natriumkanalblockerare är kontraindicerade vid SCN1A-funktionsförlust och har dokumenterats utlösa försämrad anfallskontroll, status epilepticus och i vissa fall akut encefalopatisk försämring. Flera fallserier har dokumenterat patienter med Dravet-syndrom som försämrades avsevärt efter insättning av lamotrigin eller karbamazepin innan den genetiska diagnosen fastställdes. Att bekräfta en patogen SCN1A-variant ger den handlingsbara genetiska grunden för att undvika natriumkanalblockerare och inleda evidensbaserade, DS-specifika behandlingar, ett beslut som direkt påverkar anfallsbelastningen och utvecklingsförloppet.

Andra neurologiska conditions

Alla villkor →

Ett test. Ett helt liv av svar.

Ett kit, skickat hem till dig. Ditt hela genom sekvenseras enligt den kliniska standard som används för diagnostiska beslut. Läkarklara rapporter levereras till ditt Genome Manager inom 6–8 veckor — permanenta och uppdaterade i takt med att vetenskapen utvecklas.

Från 449 $

Fri frakt · Resultat inom 6–8 veckor

Beställ mitt Genome Test