Ga naar de inhoud
Bespaar 10% met Halloween op uw volledige genoomanalyse

Aandoeningenrapport · Neurologisch

Dravet-syndroom

Whole-genomesequencing leest de volledige SCN1A-gensequentie, detecteert mosaïsche en diepe intronische varianten die het Dravet-syndroom veroorzaken bij patiënten bij wie de genetische oorzaak nog niet is vastgesteld, en identificeert farmacogenomische contra-indicaties die bepalen welke geneesmiddelen veilig wel of niet gebruikt kunnen worden.

Een aandoeningenrapport zoekt naar zeldzame varianten waarvan bekend is dat ze de aandoeningen veroorzaken die het omvat.

Inbegrepen bij elk testpakket

Vanaf $ 449Gratis verzending · Resultaten binnen 6–8 weken

Mijn Genome Test bestellen

Over deze condition

Een ernstige vorm van epilepsie die al in de zuigelingenperiode begint, gekenmerkt door frequente, langdurige aanvallen die vaak door koorts worden uitgelokt, en gepaard gaande met ontwikkelingsachterstand.

Het Dravet-syndroom (DS), vroeger ernstige myoclonische epilepsie van de zuigelingenleeftijd (SMEI), is een ernstige ontwikkelings- en epileptische encefalopathie die begint in het eerste levensjaar, meestal bij een voorheen gezonde zuigeling. Kenmerkend zijn langdurige koorts- en niet-koortsgerelateerde aanvallen (vaak clonisch of hemiclonisch), daarna wisselende aanvalstypen (myoclonisch, absence, focaal) en een progressieve ontwikkelingsachterstand die begint in het tweede levensjaar. Het Dravet-syndroom komt in de bevolking voor bij ongeveer 1 op 15.000 tot 22.000 geboortes en is verantwoordelijk voor ongeveer 3 tot 8% van de epilepsieën die ontstaan in de eerste drie levensjaren.

Pathogene of waarschijnlijk pathogene SCN1A-varianten worden gevonden bij ongeveer 70 tot 85% van de patiënten die voldoen aan de klinische diagnostische criteria voor het Dravet-syndroom. SCN1A codeert voor de Nav1.1-alfasubeenheid van spanningsgevoelige natriumkanalen, die essentieel is voor de functie van remmende interneuronen. Verlies van functie verstoort de vuurfrequentie van GABAerge interneuronen, wat leidt tot corticale disinhibitie en hyperexcitabiliteit. Ongeveer 95% van de pathogene SCN1A-varianten bij het Dravet-syndroom is de novo (niet overgeërfd van een ouder). Tot de pathogene variantentypen behoren truncerende varianten (nonsense, frameshift; ongeveer 40%), splicevariant en missensevarianten (ongeveer 40%); grote deleties of duplicaties vormen ongeveer 2 tot 3% en vereisen kopieaantalanalyse om ze op te sporen.

Het SCN1A-genotype heeft directe, levensbelangrijke farmacogenomische gevolgen. Anti-epileptica die natriumkanalen blokkeren (waaronder lamotrigine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne en vigabatrine) verslechteren de aanvalscontrole en kunnen bij SCN1A-positieve patiënten een epileptische encefalopathie uitlokken, doordat ze de Nav1.1-functie in remmende interneuronen verder verlagen. Deze contra-indicatie geldt ongeacht het specifieke variantentype. Behandelingen met aangetoonde werkzaamheid bij het Dravet-syndroom zijn onder andere valproaat, clobazam, topiramaat, stiripentol en (bij geschikte patiënten) fenfluramine en cannabidiol (Epidiolex). Een onopgeloste of verkeerd toegeschreven diagnose betekent dat in het kritieke tijdvak, waarin de keuze van het geneesmiddel het meeste effect heeft op de ontwikkeling op lange termijn, mogelijk de verkeerde medicatie wordt voorgeschreven.

Bij ongeveer 15 tot 30% van de patiënten met een klinische diagnose van het Dravet-syndroom wordt bij standaard paneeltests geen SCN1A-variant gevonden. Een deel van hen draagt diepe intronische, mosaïsche of structurele SCN1A-varianten die met whole-genomesequencing wel kunnen worden opgespoord.

De aandoening die we analyseren

Autosomaal dominant

Het Dravet-syndroom is een channelopathie met epilepsie die in het eerste levensjaar begint, meestal rond de leeftijd van 4 tot 5 maanden. Het kenmerkt zich door status epilepticus en diverse medicijnresistente aanvallen die vaak door koorts worden uitgelokt. Het treedt op bij voorheen gezonde kinderen en leidt vaak tot cognitieve en motorische beperkingen. Het Dravet-syndroom verschilt van andere channelopathieën doorgaans door een mutatie in SCN1A.

Wat een diagnose verandert

Valproaat, clobazam, topiramaat, stiripentol; fenfluramine (Fintepla) en cannabidiol (Epidiolex) voor gevallen met therapieresistentie; natriumkanaalblokkers (lamotrigine, carbamazepine, oxcarbazepine) zijn CONTRAINDICATIE bij patiënten met een SCN1A-positieve uitslag

Geanalyseerde genen

Ook bekend als

Dravet; DS; severe myoclonic epilepsy of infancy; SME; SMEB

MONDO:0100135MedGen 148243

Waarom volledige genoomsequencing

Standaard epilepsiepanels detecteren coderende SCN1A-varianten. Ze missen mosaïekmutaties, diepe intronische splicevarianten en grote structurele herschikkingen, die een klinisch belangrijk deel vormen van het SCN1A-negatieve Dravet-syndroom.

Mosaïek-SCN1A-varianten vereisen een sequencingdiepte en -breedte die panels niet kunnen bieden

Somatisch mosaïcisme, waarbij de pathogene SCN1A-variant slechts in een deel van de cellen aanwezig is, verklaart een deel van de klinische gevallen van het Dravet-syndroom met een negatief paneelresultaat. Mosaïsche varianten met een allelfrequentie van 10 tot 30% kunnen bij standaard paneelsequencing worden gemist, omdat de klinische gevoeligheid daarvan is afgestemd op germline heterozygote varianten met een allelfractie van ongeveer 50%. Studies met diepe whole-genomesequencing hebben mosaïsche SCN1A-varianten gevonden bij 4 tot 8% van de patiënten met het Dravet-syndroom met een negatief paneelresultaat. Diepe intronische SCN1A-varianten die cryptische splicesites creëren, vormen een extra categorie pathogene varianten die met een paneel niet zichtbaar zijn. Voor betrouwbare detectie van beide is de breedte en diepte van whole-genomesequencing nodig.

Het SCN1A-resultaat bepaalt welke anti-epileptica veilig kunnen worden voorgeschreven

Bij het Dravet-syndroom is de keuze van de geneesmiddelklasse geen kwestie van optimalisatie, maar van veiligheid. Natriumkanaalblokkers zijn gecontraindiceerd bij SCN1A-verlies van functie en er is gedocumenteerd dat ze verergering van aanvallen, status epilepticus en in sommige gevallen acute encefalopathische achteruitgang kunnen veroorzaken. Meerdere casusreeksen beschrijven patiënten met het Dravet-syndroom die er aanzienlijk op achteruitgingen na het starten van lamotrigine of carbamazepine, voordat de genetische diagnose was vastgesteld. Het bevestigen van een pathogene SCN1A-variant geeft de bruikbare genetische basis om natriumkanaalblokkers te vermijden en evidence-based, voor het Dravet-syndroom specifieke therapieën te starten; deze beslissing beïnvloedt direct de aanvalslast en het ontwikkelingsverloop.

Andere conditions in de categorie neurologisch

Alle voorwaarden →

Eén test. Een leven lang antwoorden.

Eén kit, bij u thuisbezorgd. Uw volledige genoom gesequencet volgens de klinische standaard die wordt gebruikt voor diagnostische beslissingen. Binnen 6–8 weken ontvangt u in uw Genome Manager rapporten die geschikt zijn voor gebruik door uw arts — permanent beschikbaar en bijgewerkt naarmate de wetenschap vordert.

Vanaf $ 449

Gratis verzending · Resultaten binnen 6–8 weken

Mijn Genome Test bestellen